??? 10月24日，由成立于1931年的英國(guó)藥理學(xué)會(huì)（British Pharmacological Society）出版的國(guó)際知名藥理學(xué)期刊《英國(guó)藥理學(xué)雜志》（British Journal of Pharmacology）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生科院（人口健康領(lǐng)域）營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所李于研究組的最新研究成果“Berberine Attenuates Hepatic Steatosis and Enhances Energy Expenditure in Mice by Inducing Autophagy and Fibroblast Growth Factor 21”，該研究分別從誘導(dǎo)自噬和上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（Fibroblast Growth Factor 21，F(xiàn)GF21）兩個(gè)方面揭示了沉默信息調(diào)節(jié)蛋白1（silent information regulator1，SIRT1）在小檗堿（berberine）緩解肝臟脂肪沉積和增加機(jī)體能耗作用中的重要調(diào)節(jié)地位。
小檗堿從中藥黃連里提取所得，無(wú)論是從臨床脂肪肝患者的角度分析，還是在生理及分子的基礎(chǔ)研究層面，多項(xiàng)結(jié)果已表明小檗堿具有減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的作用。但其改善肝脂沉積這一現(xiàn)象背后的潛在機(jī)制，仍有很多未知值得探索。自噬是細(xì)胞通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)容物的過(guò)程。通過(guò)自噬途徑降解脂滴的過(guò)程也特異性地稱作脂質(zhì)自噬。SIRT1對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝平衡的維持至關(guān)重要，它可以通過(guò)誘導(dǎo)FGF21減輕肝臟脂質(zhì)變和增強(qiáng)機(jī)體能耗水平。SIRT1是否參與小檗堿改善肝脂代謝紊亂的過(guò)程，其重要性及具體分子機(jī)制仍未有文獻(xiàn)報(bào)道。
李于研究組與復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院高鑫研究組通力合作，其博士生孫藝璇等人通過(guò)深入的體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可有效增強(qiáng)肝細(xì)胞中的自噬水平，明顯改善高脂高蔗糖飲食（high-fat high-sucrose diet, HFHS）誘導(dǎo)下肝臟脂質(zhì)變程度。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬的作用一定程度上介導(dǎo)了該藥物抑制肝脂沉積作用的發(fā)揮。而在SIRT1肝臟特異性敲除（SIRT1 liver specific knockout, SIRT1 LKO）小鼠模型中小檗堿緩解高脂誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)蓄積作用和誘導(dǎo)自噬的作用均被阻斷，從而證明了SIRT1在小檗堿增強(qiáng)自噬和抑制肝脂蓄積作用中的重要性。接下來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以提高SIRT1去乙酰化酶的活性，從而促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白5（autophagy related protein 5, Atg5）發(fā)生去乙酰化改變。除此之外，該研究表明小檗堿還可促進(jìn)肝臟生成和分泌FGF21，增加機(jī)體能量消耗水平，SIRT1同樣也在一定程度上參與介導(dǎo)了小檗堿的這一作用，闡明了SIRT1在小檗堿改善機(jī)體代謝水平中的重要地位。鑒于FGF21具有調(diào)節(jié)白色脂肪棕色化的作用，小檗堿在促進(jìn)肝臟生成和分泌FGF21的同時(shí)，脂肪組織中與棕色化和產(chǎn)熱相關(guān)基因UCP1, PRDM16, DIO2的表達(dá)水平也發(fā)生明顯上調(diào)，表明小檗堿可能通過(guò)激活FGF21信號(hào)通路來(lái)增加脂肪組織產(chǎn)熱，增加機(jī)體能耗，達(dá)到體重減輕的效果。
綜上所述，該研究指出（1）小檗堿可以通過(guò)增加自噬水平來(lái)抑制小鼠肝細(xì)胞脂質(zhì)變；（2）小檗堿誘導(dǎo)自噬的作用一定程度上依賴于SIRT1；（3）小檗堿通過(guò)SIRT1刺激肝細(xì)胞FGF21的表達(dá)；（4）SIRT1是小檗堿改善肝脂代謝紊亂過(guò)程中的關(guān)鍵要素。小檗堿具有阻斷高熱卡飲食所引起的肝臟脂質(zhì)變和肥胖的作用，該研究為此藥物改善代謝紊亂的作用提供了新的理論依據(jù)。
該研究合作單位包括復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)、美國(guó)路易斯維爾大學(xué)等國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)。該課題得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院和科技部的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1111/bph.14079
SIRT1介導(dǎo)小檗堿改善飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗模型小鼠肥胖和肝臟脂質(zhì)變的作用機(jī)制示意圖
小檗堿通過(guò)肝臟SIRT1發(fā)揮其增強(qiáng)自噬的作用，進(jìn)而下調(diào)肝細(xì)胞中脂質(zhì)沉積水平，改善脂肪肝。小檗堿-SIRT1-FGF21作用軸的激活或許可以成為通過(guò)促進(jìn)脂肪組織棕色化和增強(qiáng)能耗來(lái)治療肥胖的新途徑。
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