4月6日，國際期刊Journal of Experimental Medicine在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院（暫名）肖意傳研究組與秦駿研究組合作完成的題為“Macrophage/microglial Ezh2 facilitates autoimmune inflammation through inhibition of Socs3”的研究論文，報道了組蛋白甲基轉移酶Ezh2在巨噬細胞中調節機體自身免疫性炎癥的關鍵作用，研究表明Ezh2可通過介導H3K27三甲基化直接靶向抑制巨噬細胞中Socs3的表達，從而有效促進Traf6的蛋白穩定性，并激活TLR誘導的下游NF-κB信號通路的活化與促炎癥細胞因子的表達，最終參與了自身免疫性炎癥病理的發生發展。
巨噬細胞是體內功能可塑性最強的免疫細胞，除脾臟和淋巴結腫的巨噬細胞外，其分布于機體幾乎所有組織中，如肝臟中的Kuffer細胞，中樞神經系統中的小膠質細胞等。在正常生理狀態下，巨噬細胞作為固有免疫系統的第一道屏障，主要起到監視外來病原微生物的入侵，并通過吞噬等功能殺傷病原菌的作用，同時也參與了受損組織的修復。在自身免疫性疾病等炎癥性病理狀態下，巨噬細胞會被過度活化，并分泌大量的促炎癥性細胞因子，因此介導了組織的炎癥性病理損傷。雖然巨噬細胞在自身免疫性炎癥中的調節作用已有廣泛報道，然而巨噬細胞發揮此效應的分子機制仍然知之甚少。
在本研究中，博士研究生張興利等在肖意傳和秦駿研究員的共同指導下，利用遺傳小鼠模型揭示了Ezh2在巨噬細胞與小膠質細胞中通過靶向抑制抗炎癥性基因Socs3的表達，進而介導了巨噬細胞與小膠質細胞在炎癥部位的活化，由此促進了炎癥性腸炎與實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病。當利用Ezh2選擇性抑制劑GSK126抑制H3K27me3，或當Ezh2在髓系來源的細胞中特異性敲除后，骨髓來源的巨噬細胞與小膠質細胞的炎癥性活化受到了顯著抑制，相應自身免疫性疾病的發病也得到了緩解。進一步分子機制研究發現，Ezh2特異性的靶向Socs3基因的啟動子區域，促進了相關區域H3K27me3的表達，由此抑制了抗炎基因Socs3的表達。因此，?Ezh2缺失會顯著促進Socs3基因的表達，大量產生的Socs3又介導了Traf6的泛素化降解作用，并進一步抑制了下游NF-κB信號通路的活化與促炎癥基因的表達（下圖）。有意思的是，多發性硬化病人腦部基因表達譜數據表明，EZH2在病人腦組織中的表達相較正常人腦組織的表達有明顯升高的趨勢，提示EZH2可能介導了多發性硬化病理過程中小膠質細胞的炎癥性活化，并參與了疾病的發生發展，因此其可作為一個潛在的自身免疫性疾病的治療靶標。
該研究得到了來自江蘇大學附屬醫院毛朝明教授，新鄉醫學院梁銀明教授，中國科學院遺傳與發育研究所郭偉翔研究員，中國科學院上海營養與健康院邱菊研究員，意大利維羅納大學Gabriela Constantin教授，浙江大學生命科學研究院靳津教授的大力幫助與支持，并得到了國家自然科學基金委、江蘇省重點研發計劃等科研項目的資助以及上海營養與健康院公共技術平臺以及動物平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20171417
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