10月20日，柳葉刀雜志旗下子刊EBioMedicine在線發表了中國科學院上海生命科學研究院（營養與健康院）丁秋蓉研究組和上海中醫藥大學勞遠至研究組的合作研究成果“Screening of FDA-approved drugs identifies sutent as a modulator of UCP1 expression in brown adipose tissue”。該研究通過大規模化合物篩選發現，索坦（sutent）作為新的激活褐色脂肪組織（Brown Adipose Tissue, BAT）的小分子，是治療肥胖及脂肪肝等相關代謝型疾病的潛在藥物。
肥胖是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內白色脂肪細胞的體積和細胞數增加致體脂占體重的百分比異常增高，并在某些局部過多沉積脂肪為特點。目前的抗肥胖藥物主要是通過減少脂肪的吸收或抑制食欲來限制能量攝入，然而臨床的效果還不是很明顯，且有副作用，臨床上還沒有通過增加能量的利用來治療肥胖的藥物。相比白色脂肪儲存熱量的功能，褐色脂肪能增加能量消耗。褐色脂肪除了在人的嬰兒時期存在外，近年來在成人身體內同樣被發現，提示通過增加褐色脂肪組織的產熱功能將能量以熱能的形式消耗，可以作為治療肥胖及相關代謝型疾病的靶點。
為尋找激活褐色脂肪細胞的小分子，博士研究生邱艷和博士后孫英民等人在褐色脂肪成熟標志物解偶聯蛋白（UCP1）終止密碼子前定點敲入綠色熒光蛋白（GFP）表達框，建立了成熟褐色脂肪譜系標記的小鼠褐色脂肪細胞報告株。并在此基礎上針對已獲得FDA批準的1000余種臨床用藥進行了大規模化合物篩選，發現42種能促進褐色脂肪細胞中UCP1上調的小分子藥物。進一步體內驗證實驗發現其中的一個小分子藥物索坦能顯著促進體外小鼠褐色脂肪細胞中UCP1表達；口服給藥后，索坦能在小鼠體內激活褐色脂肪組織，增加能量消耗，并同時抑制白色脂肪和肝臟中的脂肪合成，顯著抵抗高脂飲食誘導的肥胖，并緩解脂肪肝癥狀。
本研究綜合報告了通過基因細胞株和大規模化合物篩選，建立了一個高效的體外細胞實驗體系，用于篩選調控褐色脂肪細胞激活的小分子，也為肥胖及相關代謝型疾病提供了潛在的小分子藥物。
本研究得到了國家重點研發計劃、中科院干細胞先導、國家自然科學基金委等項目的共同資助，以及上海營養與健康院公共技術平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.10.019
圖注：我們通過Ucp1-GFP脂肪細胞株篩選一個小分子化合物庫，發現一個可以顯著促進UCP1表達的藥物——索坦（Sutent），利用小鼠模式動物，通過體外和體內驗證，索坦可以促進機體非顫抖性產熱和抑制脂質合成從而抵抗由高脂飲食誘導的肥胖，并改善機體代謝。
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