柳葉刀雜志旗下子刊EbioMedicine在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所詹麗杏研究組和復旦大學附屬中山醫院張新研究組的合作研究成果“Loss of Scribble confers cisplatin resistance during NSCLC chemotherapy via Nox2/ROS and Nrf2/PD-L1 signaling”。該研究發現一方面極性蛋白Scribble通過膜蛋白特異性結構域與Nox2結合、調控Nox2蛋白穩定性并促進ROS生成，另一方面Scribble抑制Nrf2轉錄從而減少PD-L1表達，最終有效的增強非小細胞肺癌的順鉑敏感性。
肺癌是目前全球發病率、死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺癌患者的85%，嚴重威脅人類健康。含鉑類藥物化療是臨床上針對NSCLC一線化療的主要治療手段，其中順鉑是應用最為廣泛的化療藥物之一。但是，順鉑耐藥普遍發生；臨床上患者化療過程中出現藥物敏感性下降，依然是肺癌化療耐藥的主要問題。如何保證NSCLC患者更好的響應順鉑化療、提高預后并實現個性化治療仍然是亟待解決的重要問題。
極性蛋白Scribble（Scrib）是極性蛋白復合物Scribble/Discs large (Dlg) /Lethal giant larvae (Lgl)中的重要組成成分，定位在上皮細胞頂端部位。Scribble的錯位和缺失存在于多種惡性腫瘤中，對腫瘤細胞增殖、腫瘤轉移和耐藥有促進作用。但是Scribble在NSCLC化療耐藥（尤其是順鉑耐藥）中的作用機制仍知之甚少。作為NAPDH氧化酶（NAPDH oxidase, Nox）家族的主要產物，在化療藥物處理條件下ROS（reactive oxygen specie，ROS）水平顯著升高。在炎癥條件下，Scribble通過調控Nox促進ROS產生。然而，Scribble是否通過介導Nox-ROS信號通路影響化療耐藥及其具體機制仍未可知。
詹麗杏研究組的研究人員利用臨床收集的115例NSCLC患者的化療前腫瘤組織樣本，分析Scribble蛋白水平與鉑類藥物化療預后的相關性；并在另外72例NSCLC患者腫瘤組織樣本中驗證了Scribble蛋白水平與鉑類藥物化療預后正相關。進一步證明了Scribble功能異常顯著降低了順鉑敏感性。體外分子機制研究發現，Scribble與Nox2在細胞膜上共定位，而且Scribble通過LRR結構域與Nox2相互結合并增強Nox2蛋白穩定性。在順鉑處理的NSCLC細胞中，Scribble對Nox2蛋白的穩定有利于ROS的大量產生進而促進細胞凋亡，增強順鉑敏感性。Nrf2（Nuclear factor, erythroid 2 like 2）是ROS產生的重要調節因子；在黑色素瘤中Nrf2上調PD-L1表達且PD-L1促進肺癌化療耐藥產生。我們利用數據庫分析和Kras肺癌模型小鼠，發現在NSCLC組織樣本和耐藥細胞株中，Scribble與NRF2/PDL-1顯著負相關。體外研究發現，Scribble通過抑制Nrf2轉錄進而降低PD-L1水平，而且Scribble對Nrf2/PD-L1的負向調控部分依賴Scribble/Nox2/ROS信號通路。我們的研究發現了Scribble調控NSCLC順鉑化療敏感性的作用和機制，并提出Scribble高表達的NSCLC患者在鉑類藥物化療中預后較好，而Scribble低表達的NSCLC患者應更傾向于選擇基于PD-L1/PD-1免疫抑制劑的免疫治療，為實現NSCLC的個性化治療提供靶標。
該研究得到了中國科學院上海營養與健康研究所胡國宏研究員和復旦大學中山醫院侯英勇教授的支持和幫助。該項目得到了國家科技部、國家自然科學基金委、中科院藥物先導等項目的共同資助以及上海營養與健康研究所公共技術平臺的支持。
文章鏈接：https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30580-8/fulltext
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