2020年5月5日，國際學(xué)術(shù)期刊Communications Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所馮英研究組的研究論文“Loss of SRSF2 triggers hepatic progenitor cell activation and tumor development in mice”。該研究發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟特異性敲除SRSF2（HKO）能夠引起肝細(xì)胞代償性增殖和祖細(xì)胞增殖，最終出現(xiàn)肝細(xì)胞癌（HCC），初步揭示了HCC的形成機(jī)制。
肝臟是體內(nèi)平衡的中樞器官。大多數(shù)功能由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（即肝細(xì)胞）完成，肝細(xì)胞約占肝臟總體積的80%。當(dāng)肝臟遭受急性損傷時(shí)，肝細(xì)胞能夠增殖以維持肝臟功能，該過程稱為代償性增殖。肝臟的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞包括卵圓細(xì)胞（OVs）、膽管上皮細(xì)胞（BECs）、肝星狀細(xì)胞和庫普弗細(xì)胞等。OVs和BECs都具備分化成肝細(xì)胞和各自細(xì)胞形態(tài)的雙向潛能，所以統(tǒng)稱為肝臟祖細(xì)胞。
馮英研究組此前的研究表明，小鼠肝臟中特異性敲除SRSF2基因，導(dǎo)致HKO小鼠在出生后一個(gè)月肝臟功能嚴(yán)重?fù)p害（Mol Cell Biol, 2016），說明SRSF2蛋白在小鼠肝臟發(fā)育過程中發(fā)揮重要的調(diào)控功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SRSF2蛋白在HCC病人中高表達(dá)，與肝癌的病理分級(jí)以及病人的預(yù)后之間存在著顯著的相關(guān)性（Cancer Research, 2017），證明SRSF2蛋白對人類肝臟正常功能的維持也至關(guān)重要。
在馮英研究員的指導(dǎo)下，博士生張暢通過對成年HKO小鼠模型的表型分析，發(fā)現(xiàn)1年左右的HKO小鼠肝臟形成了許多腫瘤，類似于HCC。SRSF2缺失引起的肝損傷導(dǎo)致肝臟祖細(xì)胞大量擴(kuò)增，因而小鼠腫瘤細(xì)胞同時(shí)帶有肝細(xì)胞和祖細(xì)胞的雙重特征。腫瘤細(xì)胞中印記基因胰島素樣生長因子2（IGF2）以及H19顯著升高，同時(shí)存在印跡丟失以及下游的PI3-K/AKT和MAPK/ERK信號(hào)通路被激活的現(xiàn)象。該研究進(jìn)一步揭示了SRSF2對于小鼠成年肝臟功能維持的重要性，并為HCC的細(xì)胞來源提供了新的思路。
這項(xiàng)工作得到了浙江農(nóng)林大學(xué)吳文武教授和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院吳國豪教授的大力幫助。該研究還得到了上?？萍柬?xiàng)目，國家自然科學(xué)基金委及中國科學(xué)院等項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
網(wǎng)頁連接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32372053
小鼠肝臟特異性敲除SRSF2導(dǎo)致肝癌的形成
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