2020年4月30日，國際學術期刊Diabetes在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所與天士力生物醫藥股份有限公司（以下簡稱“天士力生物”）合作完成的最新研究成果“The effects of B1344, a novel fibroblast growth factor 21 analog, on nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates”，B1344是經過基因嵌合改造及PEG化修飾的人源FGF21重組蛋白，該研究發現B1344在治療非人靈長類動物非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的安全性與有效性，為臨床對NASH的治療和用藥提供了極具潛力的藥物靶標。
成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種主要由肝細胞分泌的蛋白，在小鼠、猴子及臨床肥胖病人中具有降體重與血脂的效果，然而天然的FGF21蛋白在體內的半衰期非常短，因此成藥性差。而目前，臨床上還沒有針對非酒精性脂肪性肝病的有效治療藥物。基于此，研究人員對天然FGF21蛋白進行了重組改造與修飾，利用大腸桿菌表達出具有更高穩定性、較長半衰期及藥物活性的FGF21類似物B1344。
李于研究組近期發現FGF21調控肝臟胰島素抵抗、代謝組織間對話和肝纖維化的機制（Li Y, et al, Gastroenterology, 2014; Gong Q, et al, Hepatology, 2016; Sun Y, et al, Br J Pharmacol, 2018）。為了進一步推進FGF21在NASH適應癥方面的臨床應用，李于研究組與天士力生物以及昆明科靈生物科技有限公司通力合作，團隊成員崔奧媛、李劍、紀少琿等比較了該藥物與天然FGF21對其人源和猴源受體復合物FGFR1c/βKlotho的激活效果，發現與FGF21相比，B1344對下游通路具有更好的激活能力。隨后，研究人員選擇了高脂飲食喂養的食蟹猴、蛋氨酸膽堿缺乏飲食喂養的小鼠構建NASH模型，來驗證B1344對NASH的治療效果。在高脂飲食喂養的食蟹猴模型中，研究人員將符合入組標準并經過訓練的猴子隨機分成五組，以皮下注射的方式每周兩次給予高、中、低劑量的B1344或每周一次給予高劑量B1344，對照組則注射等量生理鹽水。令人興奮的是，B1344具有良好的減輕肝臟脂質沉積和纖維化的作用。核磁共振結果顯示，經每周兩次給予2 mg/kg B1344治療后的猴子，肝臟脂肪含量降低了40%；同時，在治療11周后，利用肝穿刺的方法獲得了猴子的肝臟組織標本，病理切片表明B1344確實能有效緩解脂質沉積和纖維化水平，伴隨中性粒細胞及巨噬細胞的浸潤程度減少。此外，肥胖猴子在接受B1344治療后，體重、空腹血糖、血脂譜及胰島素敏感性也得到了顯著的改善，而DEXA測定顯示骨密度未見明顯改變。同樣，在小鼠模型中，B1344干預兩周即能有效緩解NASH癥狀，包括脂質沉積、肝小葉炎癥及肝細胞氣球樣變，并降低了纖維化程度及肝酶水平，減少促炎及促纖維化相關基因表達。這些結果表明，在高等非人靈長類動物與嚙齒類動物模型中，B1344均能有效改善NASH癥狀，緩解單純脂肪肝向脂肪性肝炎的發展進程。
非人靈長類動物具有其他實驗動物無法替代的重要位置，對人類疾病的精準醫學研究及個性化治療具有重要意義和參考價值。該研究使用食蟹猴模型，結合診斷NASH金標準的肝穿刺方法，驗證了B1344的用藥安全性以及對治療NASH的有效性，為推進該藥物的臨床實驗和應用提供了可靠證據。
中國科學院上海營養與健康研究所崔奧媛、天士力生物李劍、昆明科靈生物科技有限公司紀少琿為論文共同第一作者，中國科學院上海營養與健康研究所李于研究員，天士力生物馬曉慧教授為論文共同通訊作者。該工作得到天士力生物、國家科技部、國家衛健委、國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委科研基金的支持。（科技處）
研究論文鏈接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2020/04/30/db20-0209.long
B1344對高脂飲食喂養的食蟹猴脂肪肝的治療作用
符合入選標準的肥胖食蟹猴接受B1344治療或對照處理，第69天通過磁共振成像（MRI）測定肝臟脂肪。（A）經每周兩次給予2 mg/kg B1344治療后的猴子肝臟脂肪含量的MRI測量結果；（B）經每周兩次給予2 mg/kg B1344治療后的猴子肝臟脂肪含量的定量測定結果。
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