2020年6月5日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所郭非凡研究組的研究論文“Activation of GCN2/ATF4 signals in amygdalar PKC-δ neurons promotes WAT browning under leucine deprivation”。該研究發現亮氨酸缺乏可以引起機體白色脂肪發生褐脂化，進一步發現該過程受中樞神經系統杏仁核PKC-δ神經元中GCN2/ATF4等信號調控，通過激活交感神經傳到脂肪組織，促進白脂褐脂化的發生。
人類主要有兩類脂肪：負責儲存能量的白色脂肪（WAT）和負責產熱耗能的褐色脂肪（BAT），白脂和褐脂在一定條件下可以相互轉換，即白脂褐脂化過程和褐脂白脂化過程。然而人體內的褐脂含量極少，因此近年來，研究白脂褐脂化來促進產熱和降低體重的研究成為熱點。冷刺激和交感神經激活是目前比較明確誘導白脂發生褐脂化的因素, 而該過程的營養調控作用與機理人們知之甚少。氨基酸在機體代謝中起著重要作用，如支鏈氨基酸中的亮氨酸，可以調控脂質代謝、葡萄糖利和能量消耗。然而其是否能調控白脂褐脂化還未知。
中樞神經系統的下丘腦神經元，如POMC神經元和AgRP神經元，均可調控白脂褐脂化，而其他腦區在其中的作用還鮮有報道。杏仁核主要是參與情緒等調控，但近來研究發現該腦區也可參與代謝調控，提示該腦區可能有重要功能有待探討。該研究的主要目的即是探討中樞杏仁核是否可感應氨基酸并調控白脂褐脂化過程。
研究人員首先發現，亮氨酸缺乏飲食可以促進小鼠白色脂肪的褐脂化。進一步研究發現亮氨酸缺乏時杏仁核中的PKC-δ神經元活性增強。利用化學遺傳學技術特異抑制PKC-δ神經元活性可以阻止亮氨酸缺乏引起的白脂褐脂化。因為GCN2/ATF4信號是感應氨基酸缺乏的關鍵通路，研究人員發現杏仁核PKC-δ神經元中的GCN2/ATF4信號激活，且分別在PKC-δ神經元中敲減GCN2和ATF4均可回復亮氨酸缺乏引起的白脂褐脂化。ATF4作為GCN2下游，特異激活也可逆轉GCN2對褐脂化調控的作用。中樞神經系統可以通過交感神經傳遞信號到外周，研究發現亮氨酸缺乏時白脂的交感神經激活，通過藥物切除白脂的交感神經后可以抑制褐脂化過程；此外，在抑制PKC-δ神經元活性的小鼠中注射藥物激活交感神經通路可以回補被抑制的褐脂化進程。
綜上，本研究發現亮氨酸缺乏可以引起機體產生白脂褐脂化過程，該過程是通過中樞杏仁核PKC-δ神經元中GCN2/ATF4信號來激活神經元活性，進而激活交感神經，促進白脂褐脂化。該研究對深入了解營養、中樞神經系統和脂質代謝的相互作用具有重要意義，并為白脂褐脂化的研究和應用提供更多的理論基礎和探索方向。
中國科學院上海營養與健康研究所郭非凡研究員為該論文的通訊作者，原飛翔博士為第一作者。該工作得到了陳雁研究員，翟琦巍研究員及應浩研究員的大力支持。該研究還得到了科技部、國家自然科學基金委、上海市科委及中國科學院等項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。（科技處）
文章鏈接：http://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-16662-2
圖：亮氨酸缺乏通過杏仁核PKC-δ神經元中GCN2/ATF4信號激活交感神經調控白脂褐脂化模式圖。
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