2021年2月2日，Stem Cell Transl Med在線發表了楊黃恬研究組題為"Neurotrophin-3 contributes to benefits of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells against reperfused myocardial infarction"的研究論文，揭示了人胚胎干細胞來源的心血管前體細胞(human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells, hCVPCs)通過其分泌的神經營養因子(neurotrophin)-3 (NT-3)促進缺血/再灌損傷心肌修復的新機制。
心肌梗死（心梗）和由此引起的心力衰竭是世界范圍內致病和致死的主要原因。對心梗患者進行及時有效的再灌注是目前主要的治療方式，但是，這會引起額外的心肌損害，稱為缺血/再灌損傷，但缺乏有效的治療藥物。因此，尋找在缺血/再灌中保護心肌細胞的方法并闡明其保護機制對開發針對缺血性心臟病的臨床治療新手段是非常有意義的。近年，楊黃恬研究員帶領的團隊證明心梗急性期移植hCVPCs可促進小鼠和非人類靈長類的心肌修復。進一步的機制研究發現，hCVPCs對梗死心臟的保護作用與旁分泌作用有關。其中，hCVPCs分泌的細胞外囊泡可以發揮促進血管生成和抑制心肌細胞凋亡的作用；hCVPCs分泌的細胞因子白介素4和白介素13，可促進巨噬細胞向修復型極化。然而，尚不清楚hCVPCs分泌的其他蛋白是否具有修復缺血心肌的作用，尤其改善心肌缺血/再灌早期心肌細胞存活。
NTs是一類高度保守的生長因子，在神經系統和心血管細胞中發揮多種功能, 但NT-3在心肌及心肌缺血損傷中的作用尚不明確，是否作為hCVPCs分泌因子參與了缺血心肌修復也未知。在本研究中，研究者利用小鼠心肌缺血/再灌模型發現NT-3介導hCVPCs對心功能的改善作用，包括減少心肌細胞凋亡，增加血管新生，減小瘢痕面積。進一步的研究發現下調內源性NT-3加重小鼠心肌缺血/再灌損傷。通過信號通路篩選，結合體內和體外干預實驗，發現hCVPCs/NT-3通過激活ERK-Bim信號通路，抑制凋亡執行分子Caspase-3活性剪切，保護損傷心肌細胞。
綜上，研究組的工作首次揭示了hCVPCs分泌的NT-3和心肌內源性NT-3在心肌缺血/再注損傷早期對心肌細胞的保護作用及機制。研究發現進一步豐富了hCVPCs通過旁分泌作用減少心梗后心肌細胞凋亡，增加血管新生，改善心臟功能和抑制疤痕形成的分子機制，為促進缺血心肌原位修復提供了非細胞治療的新手段。
楊黃恬研究組畢偉碩士研究生和王錦希博士研究生為共同第一作者，楊黃恬研究員為通訊作者。同時，該工作也得到了辛辛那提大學王義剛教授團隊和楊黃恬團隊其他成員的大力支持。該項研究得到了來自中國科學院戰略性先導科技專項、國家科技部、國家自然科學基金委等項目的資助。
圖示：hCVPCs/NT-3對心肌缺血/再灌損傷的修復作用
原文鏈接：https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.20-0456
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