2021年3月4日，國際學術期刊Immunity在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳研究組與中國科學院上海藥物研究所鄭明月研究員的合作研究論文“Cytoplasmic DNA sensing by KU complex in aged CD4+ T cell potentiates T cell activation and aging-related autoimmune inflammation”。該研究揭示KU復合物介導CD4+ T細胞中的DNA感知，進而介導衰老相關自身免疫病的調控機制。
人口老齡化是我國乃至世界目前面臨的重大社會問題，隨著年齡的增大，正常機體會表現為衰老的狀態，而免疫系統的衰老是其中突出和重要的問題，其也是老年個體易發慢性炎癥與自身免疫病的重要原因。T細胞介導的適應性免疫是機體誘發自身免疫性炎癥的關鍵驅動力，雖然衰老引起的胸腺萎縮會導致初始T細胞輸出的減少，然而老年個體外周T細胞的數量并沒有減少，其原因是由于外周T細胞在衰老的狀態下會發生穩態增殖與活化，然而，衰老誘導T細胞穩態增殖進而促進自身免疫性炎癥發生發展的具體調控機制尚不清楚。
在本研究中，研究人員發現在老年小鼠和人的CD4+ T細胞胞質中存在DNA大量累積的現象，且這些積累的DNA會促進TCR誘導的CD4+ T細胞的增殖與活化，說明T細胞自身會通過DNA感知而促進其功能活化。接著通過質譜結合免疫印跡技術篩選與T細胞中與細胞質DNA結合的蛋白，發現T細胞中DNA并不與cGAS，而是與KU復合物進行結合。如果利用小分子抑制劑STL127705阻斷KU復合物與DNA的結合，則顯著抑制了DNA誘導的CD4+ T細胞的增殖與活化，進而緩解了老年小鼠自身免疫性炎癥的發生發展，說明DNA誘導的T細胞功能活化確實是通過KU復合物感知DNA介導的。進一步研究發現，KU復合物在T細胞的細胞質中大量表達，其在CD4+ T細胞中識別DNA后可促進DNA-PKcs的磷酸化激活，進而介導ZAK的T169位點的磷酸化，活化的ZAK再通過磷酸化AKT激活下游mTOR通路，從而增強了CD4+ T細胞的增殖和活化。因此，CD4+ T細胞中KU復合物介導的DNA感知通路的激活是導致老年小鼠自身免疫性炎癥的發生發展的關鍵機制。
為了探索干預這一新發現的DNA感知通路進而抑制衰老相關自身免疫性炎癥的治療策略，研究人員利用熱量限制（CR）或模擬間歇性進食（FMD）處理老年小鼠，發現這兩種節食模式都能顯著地降低老年小鼠CD4+ T細胞的DNA損傷和細胞質DNA累積，從而抑制了ZAK-T169位點的磷酸化以及下游AKT/mTOR信號的激活，最終抑制了CD4+ T細胞的活化和衰老相關自身免疫病癥狀。進一步的，基于DNA感知通路中鑒定到的關鍵蛋白激酶ZAK，研究人員利用深度學習結合分子模擬的方法從大約13萬個化合物庫中篩選獲得了可特異性抑制ZAK激酶活性的小分子化合物iZAK2，發現iZAK2可有效地抑制DNA誘導的CD4+ T細胞增殖活化，由此緩解了老年小鼠自身免疫病的病理癥狀。
綜上所述，該研究揭示了衰老CD4+ T細胞中不依賴于cGAS/STING的DNA感知信號通路，其可促進T細胞的活化和增殖并導致衰老相關自身免疫病的發生發展。進一步研究和開發阻斷T細胞中DNA感知信號傳導的抑制劑可能有利于臨床治療衰老相關的自身免疫性疾病。
中國科學院上海營養與健康研究所博士生王艷為該論文的第一作者，肖意傳研究員和鄭明月研究員為論文的共同通訊作者。這項工作得到了武漢大學舒紅兵教授和鐘波教授、國家蛋白質中心（北京）李濤教授、浙江大學徐平龍教授、中科院上海巴斯德研究所肖暉研究員、同濟大學戈寶學教授以及西湖大學常興教授的大力支持與幫助。該研究還得到了科技部、國家自然科學基金委及中國科學院等項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
衰老CD4+ T細胞中DNA感知促進其活化與自身免疫性炎癥的卡通與機制示意圖
文章鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00069-8
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