2021年3月10日，國際學術期刊Redox Biology在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所尹慧勇研究組題為“Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Regulates HMG-CoA Reductase Stability and Cholesterol Synthesis in the Liver”的最新研究成果。該研究揭示了乙醛脫氫酶2（Acetaldehyde Dehydrogenase 2, ALDH2）通過調控肝臟膽固醇從頭合成過程中一個關鍵決速酶，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）的蛋白穩定性來影響膽固醇代謝新機制。
心血管疾病是全球發生率和死亡率排名第一的疾病，我國現有約3億人患有心血管疾病，動脈粥樣硬化是造成心血管疾病發生發展的主要原因之一。血清中的高膽固醇水平是心血管疾病發生的獨立風險因素，降低膽固醇是預防和治療動脈粥樣硬化和心血管疾病的主要手段。現在臨床上降膽固醇一線藥物他汀就是靶向HMGCR從而抑制膽固醇合成。
乙醛脫氫酶2（ALDH2）主要負責催化將飲酒產生的乙醛氧化成乙酸，以及代謝氧化應激脂質過氧化產生的活性醛類等。在動脈粥樣硬化過程中，脂質過氧化與炎癥反應是兩個重要的風險因素。有趣的是，人體中有一個核苷酸多態性位點（SNP, rs671），攜帶這個突變的人群由于ALDH2酶活降低表現為飲酒后臉紅。該突變影響全球8%的人群，而亞洲人群中有30-50%的人攜帶該突變。人群研究的數據顯示這些人群除了喝酒臉紅外，心血管疾病的風險也顯著增加，相關分子機制還有待進一步明確。本試驗室前期的研究發現ALHD2與低密度脂蛋白受體LDLR以及AMPK相互作用，影響泡沫巨噬細胞的形成（J Clin Invest, 2019），首次闡明了一個ALDH2突變增加動脈粥樣硬化風險的獨立于飲酒之外的分子機制。另外，既往的人群數據也顯示ALDH2突變與膽固醇代謝相關，但分子機制不明。
在本研究中，研究人員首先在ALDH2基因敲除以及rs671敲入小鼠中觀察到即使喂養普通食物也引起肝臟和血清中總膽固醇和低密度脂蛋白水平的升高。接著，利用代謝組學和代謝流分析發現ALDH2基因敲除小鼠膽固醇合成增加；小鼠膽固醇水平的升高可以被他汀類藥物抑制，提示ALDH2可能參與調控膽固醇合成酶HMGCR。在細胞實驗中, 研究人員發現ALDH2直接影響HMGCR的泛素化降解：ALDH2促進HMGCR與Insig1/SCAP/gp78的相互作用，抑制膽固醇合成，這種作用在ALDH2突變體中顯著減弱。進一步的機制研究顯示，在膽固醇升高時，線粒體的ALDH2通過線粒體與內質網接觸的膜結構（Mitochondria-Associated membrane with ER, MAM）轉移至內質網，促進HMGCR的泛素化降解。在ALDH2基因敲除或者rs671敲入模型中，HMGCR的蛋白穩定性增加從而促進膽固醇合成（如圖所示）。該研究發現了一個膽固醇代謝調控的新機制，同時提示在ALDH2突變人群心血管疾病的風險增加可能與膽固醇代謝失調有關；臨床降膽固醇藥物他汀可以有效抑制膽固醇水平的升高。
中國科學院上海營養與健康研究所尹慧勇研究員為該論文通訊作者，中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生仲珊珊、李露曉為該論文共同第一作者。該項工作得到了復旦大學孫愛軍教授和任駿教授、武漢大學宋保亮教授、中科院分子細胞科學卓越創新中心李伯良研究員、加拿大艾伯塔大學章大衛教授、美國佐治亞州立大學鄒明輝教授等的幫助。此課題研究得到了國家自然科學基金委（32030053和91857112）、科技部和中國科學院的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。（科技處）
乙醛脫氫酶2調控肝臟膽固醇代謝機制示意圖
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721000677
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