5月10日，美國胃腸病學會（American Gastroenterological Association）出版的國際學術期刊《細胞與分子胃腸肝病學雜志》（Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology）在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究組與上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院范建高研究組的最新合作研究成果“Sodium butyrate supplementation inhibits hepatic steatosis by stimulating liver kinase B1 and insulin-induced gene”，該研究證實腸道菌群代謝產物丁酸鈉改善肝臟脂肪變性的重要作用，并揭示其通過活化肝臟激酶B1（LKB1）和內質網錨定蛋白Insig，最終抑制脂質合成的新機制。為探索“腸-肝軸”對話的調控機制及臨床非酒精性脂肪性肝病的治療提供了新的思路和策略。
肝臟脂肪變是非酒精性脂肪性肝病的特征性病理改變，以脂質合成過度激活為代表的脂質代謝紊亂是肝臟發(fā)生脂肪變的重要病理生理機制。丁酸是由腸道菌群產生的一種短鏈脂肪酸，現有研究表明丁酸具有重要的代謝調控功能，可通過刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）等腸道激素的產生發(fā)揮系統(tǒng)性作用，參與體內糖脂代謝的調控。但丁酸是否以肝臟為靶器官直接參與肝細胞代謝調控及其調控機制仍有待闡明。
李于研究組與上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院范建高研究組聯合培養(yǎng)的博士研究生趙澤華、碩士研究生王子璇等人構建了高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型，給予外源性丁酸鈉灌胃干預8周，肝臟脂肪變及肝損傷指標顯著改善。進一步研究發(fā)現，丁酸鈉可直接作用于肝細胞，增強LKB1磷酸化水平并提高細胞內AMP/ATP比例，促進AMPK的激活。同時，丁酸鈉可增強AMPK與Insig的相互作用，提高Insig的蛋白水平，從而抑制SREBP-1c的剪切活化，下調肝細胞脂質從頭合成水平，緩解肝細胞脂肪變。這些結果揭示了腸道菌群代謝產物丁酸參與肝臟脂質代謝調控的分子機制，為治療相關代謝性疾病提供了新的思路和策略。
李于研究員長期從事糖尿病及非酒精性脂肪性肝病研究。研究組近期研究發(fā)現，Insig是AMPK新的靶蛋白，在介導二甲雙胍-AMPK信號通路抑制肝臟脂質從頭合成過程中起重要作用（Han Y & Hu Z, et al, Nat Commun, 2019）；此外，發(fā)現AMPK能通過磷酸化SREBP，抑制肝臟脂質合成（Li Y, et al, Cell Metab, 2011）。這些研究成果揭示了肝臟脂質穩(wěn)態(tài)調控的分子網絡，為闡明肝臟代謝調控機制及尋找非酒精性脂肪性肝病新的治療靶點提供了新思路。
該研究得到中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心高大明研究員與季紅斌研究員、中國科學院上海藥物研究所李佳研究員與李靜雅研究員的支持和幫助。該課題得到了國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院、五糧液濃香型白酒固態(tài)發(fā)酵重點實驗室、上海市科委等科研基金的支持。
研究論文鏈接：https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(21)00095-3/fulltext
腸道菌群代謝產物丁酸調控肝臟脂質代謝改善小鼠肝臟脂質變的作用機制示意圖
腸道菌群產生的丁酸通過門脈進入肝臟，激活LKB1-AMPK-Insig通路，抑制SREBP-1c的轉錄活性，從而下調脂質合成基因的表達，降低肝細胞脂質沉積水平，改善脂肪肝。靶向LKB1及Insig激動劑可為非酒精性脂肪性肝病的治療提供新的思路和策略。
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