2021年5月13日，中國科學院上海營養與健康研究所孫宇研究組經合作研究在Nature Aging雜志在線發表了題為“KDM4 Orchestrates Epigenomic Remodeling of Senescent Cells and Potentiates the Senescence-Associated Secretory Phenotype”的研究論文。該工作綜合運用有限酶解和同位素標記定量蛋白質組學、染色質可及性測序(ATAC-seq)和染色質免疫共沉淀測序(ChIP-seq)等表觀遺傳學高通量技術，揭示了衰老細胞組蛋白表觀遺傳修飾的普遍特征、染色質空間開放的變化規律和KDM4等表觀分子的重要作用及其在人類衰老過程中的靶向價值。
研究人員組首先通過全蛋白質組學研究手段全景式分析并發現了人類衰老細胞有大約700多個胞漿與核內蛋白發生了表達水平或翻譯后修飾等深刻變化，其中400多個是可量化的。在87個顯著上調和29個顯著下調的蛋白中，尤其值得關注的是H3K27和H3K36這兩個位點三甲基化和二甲基化水平的同步降低。由于組蛋白翻譯后修飾可以改變染色質的結構，并與衰老細胞相關表型的表觀遺傳調控有關，研究人員隨后重點解析了組蛋白H3位點發生系統性或一致性改變的可能性，并闡述了它們是否與細胞在衰老階段的特殊表型之間有潛在、深層乃至至今未知的因果關系。
進一步研究發現，KDM4家族在細胞衰老過程中經常出現上調態勢，其中A和B兩個分子最具顯著性。在大量臨床腫瘤患者樣本中，上調KDM4A/B和下調H3K9/H3K36甲基化(me2/me3)與療后階段患者的生存率呈顯著負相關。通過轉錄組繪制的染色質可及性圖譜和通過全基因組數據繪制的表達圖譜，系統展示了染色質開放度的全局性變化和轉錄組景觀式時空重編程的特有規律，而這些都是與衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)發生發展緊密相關的事件。
在衰老領域，該研究首次揭示了人類細胞在衰老過程中出現的組蛋白H3位點表觀修飾的生物學意義，產生了衰老細胞的高精度染色體空間可及性圖譜資源；利用涵蓋3D基因組的表觀多組學分析，發現了衰老細胞特異性的去甲基化酶表達規律和多套SASP相關轉錄調控元件，為闡明衰老伴隨的表觀因子動態變化和作用機制提供了新思路、新視野和新證據。雜志同期配發了專題評論(news & Views)，重點闡述核心數據為將來衰老生物學和老年醫學的縱深推進所提供的關鍵線索。
中國科學院上海營養與健康研究所張博逸博士為論文的第一作者，孫宇研究員和濱州醫學院付強教授為論文的共同通訊作者。研究工作得到中國科學院、國家自然科學基金委、國家科技部和上海市科委等科研基金的資助。
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圖.KDM4介導的表觀修飾在衰老細胞中引起全基因組3D空間變化和染色質拓撲重塑最終造成SASP持續性高度表達
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