2021年10月1日，國際學術期刊CELL DEATH & DISEASE在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究組合作發表的題為“Chidamide triggers BTG1-mediated autophagy and reverses the chemotherapy resistance in the relapsed/refractory B-cell lymphoma”的最新研究成果。該研究證實了新型組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑西達本胺在利妥昔單抗/化療耐藥B細胞淋巴瘤細胞株（RRCLs）來源的細胞/小鼠模型中的治療效果，這將有助于HDAC抑制劑在復發/難治性B細胞淋巴瘤的臨床應用。
非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）是一種高發病率和高致死率的癌癥，B細胞淋巴瘤（B Cell Lymphoma，BL）的發病率占NHL的80%左右，而彌漫大B細胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma， DLBCL）又是最常見的BL類型，其發生率占到NHL的30-35%左右。DLBCL作為最常見的成人淋巴瘤亞型，是一種在臨床、病理、分子以及生物學水平上不盡相同的異質性腫瘤。6-8周期R-CHOP方案(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)為治療DLBCL的標準方案。無論老年患者還是年輕患者，5年生存率均可達到70%，多數患者可長期無病生存。但仍有部分患者初治反應差，或短時間內復發，預后很差。因此，迫切需要新的藥物來改善這部分患者挽救性治療的效果。
我們的研究發現西達本胺可以抑制利妥昔單抗/化療耐藥細胞株增殖并且誘導細胞周期阻滯在G0/G1期。西達本胺還可以抑制來自利妥昔單抗/化療復發難治患者的原代B淋巴瘤細胞的增殖。耐藥細胞株缺乏促凋亡蛋白，后續研究發現西達本胺通過激活自噬觸發細胞死亡。基于RNA-seq和染色質免疫沉淀（ChIP）分析，我們確定BTG1和FOXO1為西達本胺靶基因，分別調控自噬和細胞周期。此外，西達本胺能夠增加耐藥細胞株對化療藥物順鉑的敏感性，西達本胺聯合化療藥物順鉑顯著降低了耐藥細胞移植裸鼠淋巴瘤模型的腫瘤增殖。上述研究結果為進一步探索西達本胺在利妥昔單抗/化療治療后出現復發/難治性的B細胞淋巴瘤患者的治療提供了理論基礎。
中國科學院上海營養與健康研究所研究員王蘭和復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師郭偉劍為該論文的共同通訊作者；瑞金醫院血液學科/血液內科副主任醫師薛愷，中科院上海營養與健康所博士研究生吳記傳、李西亞，瑞金醫院血液內科博士研究生李冉為論文的共同第一作者。該工作得到了復旦大學附屬腫瘤醫院張群嶺主任醫師和羅斯威爾帕克癌癥研究所顧雋老師等的支持以及國家自然科學基金委、科技部重點研發項目，上海市“科技創新行動計劃”優秀學術/技術帶頭人計劃(青年)的資助。
圖. 西達本胺通過BTG1介導的自噬逆轉復發/難治B細胞淋巴瘤化療耐藥的分子機制圖
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