2021年11月5日，中國科學院營養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究組在國際學術(shù)期刊Diabetes在線發(fā)表了標題為“Intermittent Leucine Deprivation Produces Long-Lasting Improvement in Insulin Sensitivity by Increasing Hepatic Gcn2 Expression”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)間歇性亮氨酸缺乏可通過表觀遺傳修飾方式形成肝臟代謝記憶，持久改善胰島素敏感性的效應及機制。
二型糖尿病的病理特征是胰島素抵抗，如不能及時得到控制將引起多種嚴重的并發(fā)癥，包括動脈粥樣硬化、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等。目前二型糖尿病在我國發(fā)病率已過億，特別是隨著經(jīng)濟高速發(fā)展和人口老齡化社會的進入，其發(fā)病率將進一步攀升并造成沉重的社會經(jīng)濟社會負擔。因此迫切需要闡明其發(fā)病機理并發(fā)掘有效干預手段。除了遺傳，環(huán)境因素特別是營養(yǎng)和胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。氨基酸作為組成蛋白的基本原料廣為人知，但近來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)它也是重要的信號分子，可以調(diào)控很多生命過程中的關(guān)鍵信號通路并影響很多重要的生理活動。人群研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病的發(fā)病率與機體必需氨基酸如支鏈氨基酸的水平成正相關(guān)；本研究組前期工作也在上海人群研究中發(fā)現(xiàn)了以上相關(guān)性，尤為重要的是發(fā)現(xiàn)飲食中去掉一種必需氨基酸亮氨酸可顯著增強胰島素敏感性，并闡明了一系列機理。這些工作為理解糖尿病的發(fā)病機理及干預策略提供了重要理論基礎和新穎思路。然而亮氨酸缺乏對胰島素抵抗的改善作用是否可以長期維持及相關(guān)機理還不清楚。基于此，研究團隊展開研究，發(fā)現(xiàn)了一種可以長期提高胰島素敏感性的新型氨基酸（間歇性亮氨酸缺乏）處理模式。
研究團隊發(fā)現(xiàn)短期（1天）亮氨酸缺乏提高小鼠胰島素的效應可持續(xù)3天。受間歇性禁食對代謝的有益作用啟發(fā)，給予小鼠間歇性亮氨酸缺乏（1天缺乏飲食+3天對照飲食）處理，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過7次間歇性亮氨酸缺乏處理后，即使恢復正常飲食，其對小鼠的胰島素敏感性提高作用可通過形成代謝記憶依然至少維持近3個月。更為重要的是，間歇性亮氨酸處理也持久地改善了不同模型中的胰島素抵抗現(xiàn)象。進一步研究發(fā)現(xiàn)，間歇性亮氨酸缺乏是通過增加肝臟GCN2表達發(fā)揮作用；而GCN2的表達是通過上調(diào)去甲基化酶Gadd45b來作用于其啟動子的甲基化位點、進而影響甲基化水平來實現(xiàn)的。
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)間歇性亮氨酸缺乏可長期改善機體胰島素敏感性，且氨基酸可通過表觀遺傳方式調(diào)控代謝的作用與機理；此外，該工作也提供重要證據(jù)表明肝臟也可形成代謝記憶及氨基酸缺乏感受器GCN2在表觀遺傳水平的調(diào)控方式。該研究為理解糖尿病的發(fā)病機理及治療提供了重要理論基礎，也為營養(yǎng)干預糖尿病提供了新思路。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究員、復旦大學附屬華山醫(yī)院李益明教授及上海交大六院胡承教授為該論文通訊作者，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生印焓銳為該論文第一作者。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金委項目、上海領(lǐng)軍人才計劃、中科院交叉創(chuàng)新團隊等項目的資助。
原文鏈接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2021/11/05/db21-0336.long
圖：間歇性亮氨酸缺乏通過調(diào)控Gadd45b/GCN2影響胰島素敏感性
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