2022年3月15日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組合作的題為" Setd2 determines distinct properties of intestinal ILC3 subsets to regulate intestinal immunity "的最新研究成果。該研究探索了Setd2對3型天然淋巴細(xì)胞亞群的表觀和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。
Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳動物組蛋白H3亞基36位賴氨酸（H3K36）甲基轉(zhuǎn)移酶，可以將H3K36me2 修飾為H3K36me3，是表觀遺傳中的重要調(diào)控分子。3型天然淋巴細(xì)胞（Group 3 innate lymphoid cells，ILC3）是大量存在于腸道的一群固有免疫細(xì)胞，按照表面蛋白NKp46和CCR6可以進(jìn)一步劃分為三個(gè)亞群，分別是：NKp46+ILC3、雙陰性（Double negative，DN）ILC3和CCR6+ILC3。ILC3的三個(gè)亞群在轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)、細(xì)胞因子分泌、空間定位等具有表型和功能上的異質(zhì)性，在腸道感染、炎癥性疾病和腫瘤等疾病中發(fā)揮重要調(diào)控作用。雖然對于ILC3亞群分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制已有一些報(bào)道，但影響組蛋白、DNA修飾的表觀遺傳機(jī)制是否以及如何參與ILC3的分化和功能仍不清楚。
本研究發(fā)現(xiàn)Setd2可以維持小鼠腸道ILC3的自穩(wěn)態(tài)并對ILC3的亞群分布和功能有調(diào)控作用，進(jìn)而影響RORγt+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells，Treg）和腸道免疫應(yīng)答。Setd2的缺失會導(dǎo)致總ILC3細(xì)胞自身豐度的減少，同時(shí)NKp46+ILC3亞群會呈現(xiàn)比例增加，且高表達(dá)細(xì)胞毒性相關(guān)分子（主要為Granzyme A和Granzyme C），且在體內(nèi)抑制黑色素瘤的生長。另一方面，Setd2缺失的CCR6+ILC3亞群呈現(xiàn)細(xì)胞數(shù)減少和功能下降，同時(shí)伴隨腸道孤立腸淋巴組織（Solitary intestinal lymphoid tissue，SILT）形成缺陷。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)重建實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在ILC3中特異性缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于腸道炎癥并伴隨RORγt+Treg的穩(wěn)態(tài)維持缺陷。Treg是具有免疫抑制功能的輔助性T細(xì)胞亞群，腸道中較為富集的、可由腸道微生物誘導(dǎo)產(chǎn)生的RORγt+Treg是一群高表達(dá)IL-10 、具有免疫抑制功能的Treg亞群，對抑制腸道炎癥有關(guān)鍵作用。RORγt+Treg的穩(wěn)態(tài)維持缺陷可能是由于Setd2缺陷的NKp46-ILC3分泌GM-CSF降低，繼而導(dǎo)致CD11b+CD103+樹突狀細(xì)胞（Dendritic cell，DC）減少導(dǎo)致的。研究人員進(jìn)一步通過ATAC-seq的手段發(fā)現(xiàn)Setd2可通過影響ILC3亞群的染色質(zhì)可及性從而調(diào)控基因表達(dá)。該工作初步探索、關(guān)聯(lián)了調(diào)控ILC3亞群分化和功能的表觀機(jī)制和轉(zhuǎn)錄機(jī)制。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生暢佳麗為該論文的第一作者，邱菊研究員和上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院李力研究員為共同通訊作者。本研究在清華大學(xué)胡小玉教授大力支持下完成。特別感謝中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員、清華大學(xué)郭曉歡教授、多倫多大學(xué)的Dr. Juan Carlos Zú?iga-Pflücker、中國科學(xué)院上海巴斯德研究所劉星研究員對本工作的幫助。同時(shí)感謝馮德春博士對本工作的幫助。該研究得中國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委和上海市科學(xué)委員會的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00271-6
Setd2通過調(diào)控染色質(zhì)開放程度而調(diào)控ILC3的各個(gè)亞群的分化和功能，進(jìn)一步影響RORγt+Treg自穩(wěn)態(tài)從而維持腸道的免疫穩(wěn)態(tài)。
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