2022年6月29日，中科院上海營養與健康研究所王澤峰研究團隊在Nature Communications雜志在線發表了題為“Pervasive translation of circular RNAs driven by short IRES-like elements”的研究論文，報導了環形RNA翻譯的新機理。該研究通過對隨機序列的篩選，系統性鑒定出多個類IRES（內部核糖體進入位點）元件來驅動環形RNA的翻譯，并進一步通過分析質譜數據，鑒定出近千個能翻譯的內源性環形RNA，其中一半可通過滾環翻譯來合成大分子量的蛋白。此研究表明在人的轉錄組中存在普遍的非帽依賴性翻譯（cap-independent translation）事件。
環形RNA是一類在動植物中保守且豐度高的共價閉環RNA，在體內可通過不同機理發揮多種功能。環形RNA在傳統上被認為是一種非編碼RNA，在2014年，北卡羅來納大學的王澤峰和汪洋首次報導了環形RNA在細胞內可通過非帽依賴的機理來翻譯成蛋白。這種翻譯通常需要IRES元件來驅動，但天然存在的IRES序列大多集中于病毒基因組中，真核生物轉錄組中已知的IRES元件十分罕見。該研究組后續工作中，發現RNA甲基化修飾m6A可以通過reader 蛋白來招募翻譯起始因子，來驅動環形RNA的翻譯（Cell Research, 2017）。然而某些沒有m6A序列的負對照實驗中，也發現了一些翻譯的產物。暗示著還有其他的可驅動環形RNA翻譯的未知序列。
本研究開發了一種基于細胞的新篩選系統，可以無偏好地從隨機序列中鑒定出能驅動環形RNA翻譯的類IRES元件。且與線性mRNA相比，這些元件在環形RNA中顯著富集，表明這些元件在進化過程中被環形RNA保留下來。由于類IRES元件在所有隨機序列中占比約為2%（97/4096），概率上任何長于50個堿基的序列均可能包含一個類IRES元件，這暗示了多數環形RNA能利用類IRES元件進行翻譯。此外，本研究還鑒定出數十個特異性識別這類類IRES元件的RNA結合蛋白，這些蛋白的結合可以驅動環形RNA翻譯。通過質譜分析，本研究鑒定出上百個環形RNA編碼的蛋白，其中一半環形RNA能進行滾環翻譯。綜上所述，本研究表明在環形RNA中存在大量驅動環形RNA翻譯的類IRES元件，這暗示了翻譯可能是環形RNA的主要功能之一，并說明非帽依賴性翻譯遠比目前所知的更普遍，也從另一個角度上支持了蛋白質組中的“暗物質”概念。
中科院上海營養與健康研究所王澤峰研究員為文章通訊作者，樊曉娟博士、楊赟博士、陳楚赟博士研究生為文章共同第一作者。上述研究工作得到科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中科院等科研項目經費的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31327-y
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圖：類IRES元件驅動環形RNA的翻譯
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