2022年8月25日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究組題為“IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer”的最新研究論文。該成果闡述了肺癌骨轉(zhuǎn)移的新機(jī)制以及治療策略。
骨是包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌在內(nèi)的實(shí)體腫瘤最為頻繁的轉(zhuǎn)移靶器官，而骨轉(zhuǎn)移造成骨折、疼痛乃至病人死亡；且由于骨組織的特殊構(gòu)造，腫瘤向骨轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制與向其他軟組織的轉(zhuǎn)移有著顯著的不同，因此腫瘤骨轉(zhuǎn)移是眾多研究關(guān)注的焦點(diǎn)。大量研究表明，在肺癌、乳腺癌等造成的溶骨性轉(zhuǎn)移過(guò)程中，存在一個(gè)腫瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間相互促進(jìn)的惡性循環(huán)（vicious cycle）。在此循環(huán)中，腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子或其他蛋白直接或間接的促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，而破骨細(xì)胞通過(guò)消化骨基質(zhì)，從骨基質(zhì)中釋放出大量促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，從而導(dǎo)致播散到骨的癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)，形成骨轉(zhuǎn)移灶。因此，破骨細(xì)胞是溶骨性轉(zhuǎn)移的重要“幫兇”。但是，此前的研究一般認(rèn)為破骨細(xì)胞主要是通過(guò)“破骨”即消化骨基質(zhì)來(lái)間接幫助癌細(xì)胞，而它們是否能直接作用于癌細(xì)胞則不清楚。
胡國(guó)宏研究組在研究中發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞刺激下，破骨細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子IL19，從而促進(jìn)表達(dá)IL19受體IL20RB的肺癌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。他們首先通過(guò)對(duì)肺癌患者臨床樣本組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌中IL20RB的表達(dá)與患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移存在高度的正相關(guān)性，并通過(guò)體內(nèi)以及體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL20RB的確可促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究表明，IL20RB可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)破骨細(xì)胞直接發(fā)出的促腫瘤信號(hào)的反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分泌IL20RB的配體IL19；而IL19則與腫瘤細(xì)胞表面的IL20RB結(jié)合并激活下游JAK1-STAT3信號(hào)，從而加強(qiáng)骨中腫瘤細(xì)胞的增殖能力。但是，不表達(dá)IL20RB的肺癌細(xì)胞，或者在IL20RB及IL19被抑制的情況下，則不會(huì)對(duì)破骨細(xì)胞促癌信號(hào)產(chǎn)生響應(yīng)。此外，研究者還開(kāi)發(fā)了一株IL20RB的中和抗體，該抗體能有效抑制IL19與IL20RB的結(jié)合，并在體內(nèi)對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移起到了非常明顯的治療作用。綜上所述，這一研究闡述了破骨細(xì)胞調(diào)控腫瘤骨轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了腫瘤響應(yīng)破骨細(xì)胞直接促轉(zhuǎn)移信號(hào)的關(guān)鍵通路，并支持了用中和抗體阻斷IL20RB 的轉(zhuǎn)移治療策略。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士賀云飛為該論文的第一作者。上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究員，上海胸科醫(yī)院姚烽醫(yī)生以及上海第十人民醫(yī)院符達(dá)研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)經(jīng)費(fèi)資助，以及營(yíng)養(yǎng)與健康所所級(jí)中心公共技術(shù)平臺(tái)的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI157917
肺癌骨轉(zhuǎn)移模式圖
圖注：腫瘤細(xì)胞能分泌GM-CSF，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分泌IL20RB的配體，IL19；而IL19則會(huì)與腫瘤細(xì)胞表面的IL20RB結(jié)合并激活下游的JAK1-STAT3信號(hào)，從而加強(qiáng)了骨中腫瘤細(xì)胞的增殖能力。
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