2022年10月27日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組在Nature Communications期刊在線(xiàn)發(fā)表了標(biāo)題為“Hepatic thyroid hormone signalling modulates glucose homeostasis through the regulation of GLP-1 production via bile acid-mediated FXR antagonism”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了甲狀腺激素能夠通過(guò)GLP-1與血糖穩(wěn)態(tài)建立聯(lián)系。激活肝臟甲狀腺激素信號(hào)通路具有促胰島素分泌和降低血糖的作用，作用方式為通過(guò)抑制CYP8B1的表達(dá)而改變膽汁酸的組成，增加了具有FXR拮抗作用的non-12α-羥基膽汁酸的水平，從而通過(guò)抑制腸道FXR信號(hào)通路來(lái)增加GLP-1的產(chǎn)生，揭示了以肝臟為靶點(diǎn)的TRβ激動(dòng)劑在未來(lái)具有治療2型糖尿病的可行性。
2型糖尿病（T2DM）是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝疾病，遺傳和環(huán)境因素相互作用表現(xiàn)為異質(zhì)性的病理特征，并伴隨不同程度的胰島素抵抗及其他內(nèi)分泌紊亂。高血糖是T2DM的基本特征，因此達(dá)到正常的血糖水平成為T(mén)2DM治療的主要目標(biāo)。胰高血糖素樣肽-1（glucagon -like peptide 1, GLP-1）是一種腸道激素，在調(diào)節(jié)血糖、以葡萄糖依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素分泌、抑制胃排空和攝食等方面發(fā)揮重要作用。近年來(lái)GLP-1類(lèi)似物以及防止GLP-1降解的藥物現(xiàn)已用于治療T2DM，因此，深入探究GLP-1內(nèi)源性釋放機(jī)制以及對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制將有助于為T(mén)2DM的診斷和治療提供新的理論依據(jù)和作用靶點(diǎn)。
甲狀腺激素（TH）的主要活性形式包括T3和T4,其中T3的活性最強(qiáng)，其生物學(xué)功能主要由TH受體（TR）介導(dǎo)。TR 屬于核受體超家族中的一員，是配體（T3）依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄因子，有α和β兩種亞型，其中TRα在心臟、骨骼、肌肉和脂肪等組織中表達(dá)較高，而TRβ則主要表達(dá)在肝臟、腎臟、垂體等組織中。甲狀腺對(duì)糖代謝具有顯著的影響，但由于甲狀腺激素在不同組織中對(duì)葡萄糖耐量和胰島素敏感性的作用可能會(huì)對(duì)機(jī)體的血糖水平產(chǎn)生不同的影響，其潛在的作用機(jī)制尚不確定。
該研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素（TH）的活性形式-三碘甲狀腺原氨酸（T3），可以顯著促進(jìn)GLP-1和胰島素的分泌，從而改善了甲減模型小鼠的血糖穩(wěn)態(tài)。利用GLP-1受體拮抗劑能夠抑制T3促進(jìn)胰島素分泌和降低血糖的作用，說(shuō)明T3對(duì)于血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控依賴(lài)于GLP-1。該研究進(jìn)一步利用肝臟組織特異性敲除甲狀腺激素受體β（TRβ）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及靶向肝臟的TRβ選擇性激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)肝臟TRβ介導(dǎo)的TH信號(hào)通路對(duì)于T3調(diào)控GLP-1和胰島素的分泌以及T3降低血糖的作用都是不可或缺的。同樣，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，靶向肝臟的TRβ選擇性激動(dòng)劑同樣能夠提高胰島素和GLP-1的水平并降低血糖。在分子機(jī)制方面，T3通過(guò)抑制肝臟CYP8B1的表達(dá)水平改變了膽汁酸的組成，并且增加了具有法尼醇X受體（FXR）拮抗作用的膽汁酸的比例，從而抑制了腸道FXR信號(hào)通路，最終促進(jìn)了GLP-1和胰島素的分泌。該研究還發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的人群當(dāng)中，T3水平無(wú)論是與GLP-1水平還是與具有FXR拮抗作用的膽汁酸的水平之間均具有生理學(xué)相關(guān)性。研究表明甲狀腺激素對(duì)于維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要性，揭示了肝臟TH-TRβ信號(hào)通路通過(guò)膽汁酸介導(dǎo)的FXR拮抗作用調(diào)控GLP-1產(chǎn)生的新機(jī)制，通過(guò)本研究將為T(mén)2DM及其相關(guān)代謝疾病的新療法的開(kāi)發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。
圖注：肝臟甲狀腺激素信號(hào)通路在調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)中的作用
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生顏瑩為該論文的第一作者，中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬醫(yī)院中山醫(yī)院蔣晶晶副主任醫(yī)師為本文的通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)及糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目的支持，同時(shí)也得到了北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤研究員、天津醫(yī)科大學(xué)房中則教授、上海藥物所謝岑研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王計(jì)秋研究員的幫助和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
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