2022年12月3日，國際學術期刊Nature communications在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究組合作的題為"Setd2 supports GATA3+ST2+ thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation"的最新研究成果。該研究探索了Setd2對調節性T細胞亞群的表觀和轉錄調控機制。
Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳動物組蛋白H3亞基36位賴氨酸（H3K36）甲基轉移酶，可以將H3K36me2 修飾為H3K36me3，是表觀遺傳中的重要調控分子，在組織細胞發育、腫瘤和炎癥中都發揮著重要的調控作用。調節性T細胞是一群具有免疫抑制功能的細胞，按照發育來源進一步劃分為2個亞群，分別是：在胸腺發育階段即獲得Foxp3表達的胸腺源性Treg（tTreg）細胞；在外周誘導分化表達Foxp3的Treg（pTreg）細胞。Treg能夠通過多種機制影響腸炎和腸癌發生進展，且其分化和功能受多種表觀遺傳修飾調控，但Setd2 對 Treg 細胞的調控機制仍不清楚。
本研究發現Setd2可以維持小鼠腸道以及腸道相關淋巴組織中Treg細胞的自穩態，并對腸道tTreg細胞GATA3和ST2的表達有支持作用，并抑制腸道炎癥性疾病的發生。Setd2是Treg細胞抑制T細胞激活所必需的，Setd2缺失導致腸道以及外周淋巴器官中T細胞高度活化。Setd2主要通過影響Treg細胞的存活來維持Treg細胞的穩態，而且是Treg細胞抑制CD45RBhigh致病性T細胞引發的腸炎以及TNBS誘導的腸炎所必需的。Setd2缺失導致腸道中Helios+ tTreg細胞百分比降低，RORγt+ pTreg細胞百分比增加，但不會影響腸道中pTreg總細胞數，說明pTreg細胞對Setd2的依賴更小。同時研究人員利用個體發生學分析、IL33 KO小鼠以及體外GATA3/ST2過表達實驗發現Setd2支持腸道中GATA3+ST2+ tTreg細胞，促進tTreg細胞中GATA3和ST2的表達以及相互促進作用。IL-33在Foxp3Cre-YFPSetd2flox/flox小鼠中優先促進Th2細胞而不是GATA3+ Treg細胞，證實了Treg細胞中Setd2表達對Th2反應的約束。研究人員進一步通過CHIP-seq和CUT&Tag的手段發現，Setd2通過調控有H3K36me3豐富沉積的啟動子和基因內增強子的活性來調控靶基因（包括Il1rl1）的轉錄。該工作為闡釋免疫細胞的表觀遺傳調控在腸炎、腸癌發生發展中的作用提供了理論基礎。
中國科學院上海營養與健康研究所博士生丁朝云、已畢業博士生蔡婷為該論文的第一作者，邱菊研究員、上海交通大學醫學院附屬同仁醫院盛慧明教授和上海交通大學生物醫學工程學院李力研究員為共同通訊作者。安徽醫科大學的周洪教授也參與了這項研究工作。特別感謝中國科學院上海營養與健康研究所秦駿研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心劉默芳研究員、復旦大學王綱教授對本工作的大力幫助。感謝中國科學院上海營養與健康研究所王澤峰研究組的葉言文和魏歡歡對本研究的技術支持。該研究得到了中國科學技術部、國家自然科學基金委和上海市科學委員會的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
????????????
???????????????? 圖. Setd2通過調控啟動子和基因內增強子的活性來調控腸道tTreg細胞中靶基因（包括Il1rl1）的表達，同時影響腸道Treg細胞的穩態，抑制腸道Th2反應。
官方微信
