2023年3月3日，徐書華團隊在國際知名學術期刊Molecular Biology and Evolution上以“Comparative genomic and transcriptomic analyses reveal the impacts of genetic admixture in Kazaks, Uyghurs, and Huis”為題發表最新科研成果。該研究系統性分析比較了哈薩克、維吾爾族和回族人群的基因組和轉錄組模式和特征，揭示了以遺傳混合為驅動力的人群基因組和轉錄組多樣性形成的機制，為深入理解人類表型的進化遺傳學基礎提供了機理性的視角。
現代人類族群的形成，經歷了遷移、隔離、適應、分化、再接觸、再融合的復雜過程。人群的遷徙與混合使得已經分化人群融合成新的基因庫并進入新的生存環境，不同群體間特異性遺傳變異的融合對基因組多樣性和表型多樣性均產生不可忽視的深遠影響。因此，人群的遷徙與混合提供了天然的試驗場，不同遺傳成分的分化與融合為我們理解人群的遺傳多樣性及其表型效應提供了新的窗口。
中國西北地處歐亞大陸中心，通過河西走廊連通東西，自古便是歐亞大陸上東西方人群的融匯之地。東西方的人口交流在中國西北地區形成了大量混合人群，也導致了遺傳多樣性水平的抬升。團隊早期的研究結果表明，中國西北地區的混合人群表現出復雜且分化的群體歷史和遺傳構成。以新疆維吾爾族人群為例，其先祖形成于多次東西方人群的混合，其中兩次顯著的群體融合事件分別發生在距今約3750和750年前。維吾爾族人群的遺傳成分主要起源于歐亞大陸上東、南、西、北四個方位的已分化的人群，大致可以由現代東亞人（28.8%–46.5%），南亞人（12.0%–19.9%），西歐人（24.9%–36.6%）和西伯利亞人（15.2%–16.8%）來代表。此后，團隊又開展了基于新疆維吾爾族人群全基因組測序數據的分析工作，系統性地研究了“人群混合的效應”這一基礎性問題，揭示了以遺傳混合為驅動的人群基因組遺傳多樣性的形成及其表型效應。該研究通過結合基因組與轉錄組數據對中國西北幾個典型混合人群開展跨人群的比較分析，力圖進一步解析人群混合在基因組和轉錄組遺傳多樣性層面的影響，以及探討遺傳混合的表型效應。
該項研究首先基于哈薩克、維吾爾族和回族人群的基因組數據全面地構建了各個人群的遺傳結構與群體歷史。三個人群均具有復雜的混合模式。為便于建模分析，將混合模式簡化為二元混合模型，哈薩克、維吾爾族和回族的遺傳結構分別可以解析為56.1%–65.3%、42.2%–58.0%、83.6%–98.0%的東方祖源成分，其他祖源成分則來自于西方祖先人群。哈薩克人群經歷的兩次最顯著的群體融合事件分別發生在距今約3000年和750年前，維吾爾族人群的混合時間則相對較早（分別為距今約3750年和750年前），而回族人群的時間則較為近期（分別為距今約900年和400年前）（圖1）。
圖1. 維吾爾族（XJU）、哈薩克（KZK）和回族（HUI）人群的混合模式。
基于全基因組等位基因頻譜的分析表明，上述三個混合人群的全基因遺傳構成符合理論預期（圖2），代表性的例證包括EDAR基因等，該基因與東亞人群的頭面部以及毛發特征相關，其等位基因頻率與相應人群的混合比例密切相關，可能進一步影響了人群的表型多樣性。此外，三個混合人群基因組上均能檢測到一些與免疫和代謝等功能相關的適應性演化跡象，意味著人群特異性的環境適應性演化對人群基因組局部遺傳多樣性的塑造作用。
圖2. 維吾爾族（XJU）、哈薩克（KZK）和回族（HUI）人群混合后的全基因組等位基因頻譜。
通過構建基因組等位基因頻率與基因表達水平之間的關聯，結果表明混合塑造的基因組遺傳多樣性能夠進一步影響混合人群的轉錄組多樣性（圖3）。當祖先人群具有相近的遺傳貢獻時（如50%的東亞祖源貢獻和50%的西歐祖源貢獻），混合人群基因表達的調控效應會達到更高水平，也對應了更多的調控元件數量。研究還發現，祖先人群間的基因表達差異能夠在一定程度上遺傳至混合人群，表明祖源成分反映了基因表達調控的遺傳基礎，且基因表達模式可通過遺傳混合被繼承。該研究鑒定了人群特異性的調控元件，其中相當一部分涉及免疫與代謝等相關功能。通過分析人群間的差異表達基因，研究發現部分差異表達基因表現出人群特異性的表達調控模式，且多與生命健康和疾病表型相關，如系統性紅斑狼瘡、酒精性胰腺炎等，可能與不同時期人群特異性的環境適應性演化以及人群經歷了環境或生活習慣變遷相關。
圖3. 遺傳混合對轉錄組調控元件的效應。
該工作系統性分析了我國西北混合人群的基因組和轉錄組多樣性，探索遺傳混合對混合人群基因組和轉錄組遺傳多樣性的影響，以及相應的表型效應。研究結果表明，群體遺傳交融可能是塑造人群基因組和轉錄組多樣性的一種重要驅動因素。
中國科學院上海營養與健康研究所潘雨聞博士、寧之琳博士、復旦大學人類表型組研究院博士研究生溫佳為本文共同第一作者。該項工作與新疆大學多力坤·買買提·玉素甫教授、新疆醫科大學關亞群教授等合作完成。復旦大學生命科學學院徐書華教授與陸艷副研究員為通訊作者。復旦大學生命科學學院、人類表型組研究院、附屬中山醫院為通訊單位。參與該研究的共同作者還包括復旦大學楊亞軍研究員，以及中國科學院上海營養與健康研究所袁媛副研究員、博士研究生劉栩冰。該項工作獲得了國家自然科學基金基礎科學中心項目、重點項目、英國皇家學會-牛頓高級研究員基金、上海市市級科技重大專項等基金資助。
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