2023年2月9日，中國科學院上海營養與健康研究所應浩研究組在Nutrients上在線發表了題為“Iodide Excess Inhibits Thyroid Hormone Synthesis Pathway Involving XBP1-Mediated Regulation”的論文。該研究建立了功能性甲狀腺類器官體外研究模型，并利用該模型研究發現了一種碘過量損害甲狀腺功能的潛在機制，即碘過量誘導內質網應激IRE1/XBP1通路的激活，進而在轉錄水平抑制甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）合成相關基因的表達，損害甲狀腺的功能。
碘是合成甲狀腺激素所必需的微量營養元素。碘通過甲狀腺濾泡細胞膜上的鈉/碘同向轉運體（NIS）進入甲狀腺細胞，進而參與甲狀腺激素的合成，但是碘的過量攝入會導致甲狀腺功能障礙。長期以來，人們認為甲狀腺會短暫地減少甲狀腺激素的合成來緩解碘過量對甲狀腺的毒性，但是其中的具體機制尚不完全清楚。該研究發現，高碘喂養可導致小鼠甲狀腺內甲狀腺激素合成相關基因的mRNA水平顯著降低，但是在單層培養的甲狀腺細胞系中，可能由于缺乏天然的甲狀腺濾泡細胞結構，高濃度的碘化鈉處理并未影響細胞內甲狀腺激素合成相關基因的表達。在隨后的研究中，利用三維體系培養的具有甲狀腺濾泡樣結構和甲狀腺激素分泌功能的甲狀腺類器官，該研究觀察到高濃度碘化鈉處理不僅引起濾泡收縮，而且能夠降低甲狀腺類器官中甲狀腺激素合成相關基因的表達，這與過量碘攝入影響小鼠甲狀腺功能的結果相一致。由此可見，甲狀腺類器官是研究碘過量必不可少的體外模型。
甲狀腺激素合成過程中需要合成大量蛋白，極易引起內質網應激。該研究在高碘喂養小鼠以及甲狀腺類器官模型中均發現，碘過量可激活內質網應激IRE1/XBP1通路。為了進一步探究碘過量對甲狀腺激素合成相關基因的異常調控是否通過引發內質網應激，特別是通過激活IRE1/XBP1通路所引起的，該研究利用內質網應激誘導劑衣霉素，處理甲狀腺類器官激活XBP1，發現甲狀腺激素合成相關基因的mRNA水平降低。該研究通過分析過表達或者敲低XBP1對甲狀腺激素合成相關基因表達的影響，通過染色質免疫沉淀（ChIP）實驗分析XBP1、抑制性的組蛋白修飾H3K9me3和/或H3K27me3在甲狀腺激素合成相關基因的啟動子區域的富集情況，探索了XBP1對甲狀腺激素合成相關基因的轉錄調控機制。綜合以上分析結果，該研究認為XBP1參與了碘過量對甲狀腺激素合成相關基因轉錄的負調控。該研究為更好地了解碘的生理功能和碘過量的潛在風險，為更好地指導易感人群的膳食營養、臨床管理及碘造影劑的使用，提供實驗數據和理論依據。
圖注：XBP1參與的碘過量對甲狀腺激素合成相關基因轉錄的調控作用
中國科學院上海營養與健康研究所的博士研究生于靖為本文的第一作者，中國科學院上海營養與健康研究所應浩研究員、李俞瑩副研究員及復旦大學附屬中山醫院內分泌科蔣晶晶副主任醫師為本文的共同通訊作者。該研究得到了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高棟研究員的指導和武漢大學劉勇教授、江南大學李言副教授的支持以及衛生部食品安全風險評估重點實驗室開放課題的資助。
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