2023年5月4日，國際學術期刊Cell Research在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所胡國宏研究組題為“SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches”的最新研究成果，闡明了分泌蛋白SCUBE2在乳腺癌骨轉移過程中的作用、機理及臨床應用價值。
乳腺癌位列女性新發癌癥之首，發生遠端轉移是造成乳腺癌高死亡率的主要原因。乳腺癌的轉移器官有骨、肝、腦、肺等，其中骨是最常見的轉移位點。臨床發現乳腺癌轉移有明顯的器官傾向性，骨轉移主要發生在雌激素受體（ER）陽性的管腔型乳腺癌（LBC）中。與其他亞型相比，LBC整體預后較好，向內臟器官的轉移風險較低，卻極易發生骨轉移，導致這種傾向性的機制并不清晰。目前大多數乳腺癌骨轉移研究基于三陰型乳腺癌模型展開，關注的是由破骨細胞介導的晚期溶骨性骨轉移，但相應的藥物并未取得較好的臨床療效。報導的骨轉移促進因子，如CXCR4，MMP1，IL6等，也在三陰乳腺癌中表達上調，無法解釋LBC的骨轉移傾向性。
胡國宏研究組發現腫瘤分泌的SCUBE2是介導LBC骨轉移傾向性的重要因子，可作為乳腺癌骨轉移風險的血清學標記和骨轉移治療的新靶點。首先基于大規模公開臨床數據分析，篩選得到在LBC中特異性表達上調的分泌蛋白SCUBE2，并在多種小鼠模型中驗證了SCUBE2對骨轉移的促進功能。機制研究表明SCUBE2受到LBC細胞中特異性激活的ER信號調控，并通過促進腫瘤細胞釋放SHH，激活成骨前體細胞中Hedgehog信號，從而誘導成骨分化。成骨細胞大量釋放COL1，通過COL1-LAIR1-SHP1軸抑制NK細胞的激活，從而解除NK細胞對癌細胞的免疫監視。使用FDA批準的Hedgehog信號抑制劑Sonidegib可以顯著抑制乳腺癌骨轉移的發生。此外，研究組開發了一株SCUBE2中和抗體，該抗體可顯著阻斷SCUBE2的功能，在多個乳腺癌骨轉移模型中均表現出良好的骨轉移治療效果。
綜上，這項研究闡明了SCUBE2調控乳腺癌骨轉移的新機制，并支持了其在臨床診斷中的意義以及靶向SCUBE2的骨轉移治療策略。而SCUBE2在LBC中的特異表達以及其功能對成骨細胞的依賴性，解釋了LBC的骨轉移傾向性。
中國科學院上海營養與健康研究所博士后吳秋瑤為該論文的第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所胡國宏研究員和山東大學齊魯醫院楊其峰教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了復旦大學腫瘤醫院邵志敏教授和江一舟教授，以及中國科學院上海營養與健康研究所秦駿研究員的合作支持。研究項目得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的資助，以及上海營養與健康研究所所級中心公共技術平臺的支持。
SCUBE2調控免疫抑制性成骨細胞及乳腺癌骨轉移的功能機制圖
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