7月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組與同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院高崚研究組合作發(fā)表的研究論文“hESC-Derived Epicardial Cells Promote Repair of Infarcted Hearts in Mouse and Swine”。該研究發(fā)現(xiàn)后移植人多能干細(xì)胞（hPSCs）源心外膜細(xì)胞（hEPs）可改善小鼠和豬心肌梗死（心梗）后心功能、抑制疤痕形成，并發(fā)現(xiàn)hEPs通過抑制干擾素IFN-b介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)梗死心肌修復(fù)的旁分泌新因子新機(jī)制。
心梗導(dǎo)致不可逆的心肌細(xì)胞死亡，丟失的心肌細(xì)胞被纖維疤痕替代，繼而導(dǎo)致心臟功能適應(yīng)不良甚至心力衰竭，嚴(yán)重威脅患者健康和生命。同時(shí)，心梗導(dǎo)致其它非心肌細(xì)胞死亡和心肌組織破壞；而急性心梗后過度炎癥反應(yīng)又加重了心肌損傷。因此，發(fā)現(xiàn)適度調(diào)控急性心梗后炎癥微環(huán)境、激活心臟內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制和方法對(duì)發(fā)展促進(jìn)梗死心肌修復(fù)的策略具有重要意義。心外膜細(xì)胞主要分布在心包膜臟層，為間皮細(xì)胞，在心臟發(fā)育過程中通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化參與冠狀動(dòng)脈形成與心肌細(xì)胞增殖調(diào)控。移植心臟分離的心外膜來源細(xì)胞具有促進(jìn)小鼠梗死心肌修復(fù)的作用，但機(jī)制遠(yuǎn)未闡明。hEPs作為支持細(xì)胞與hPSCs源心肌細(xì)胞（hCMs）共移植促進(jìn)hCMs肌絲結(jié)構(gòu)成熟和駐留，但尚不清楚hEPs是否具有促進(jìn)梗死心肌修復(fù)的作用。
研究人員利用小鼠和豬心梗模型，結(jié)合多種研究方法發(fā)現(xiàn)心梗急性期移植hEPs促進(jìn)小鼠心功能恢復(fù)、抑制疤痕形成，并伴隨著單核/巨噬細(xì)胞浸潤減少、修復(fù)型巨噬細(xì)胞增多、促進(jìn)心肌細(xì)胞存活和血管、淋巴管新生。機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)hEPs移植顯著抑制梗死心肌炎癥反應(yīng)，尤其是下調(diào)I型干擾素（IFN-I）信號(hào)；IFN-I受體激動(dòng)劑RO8191削弱hEPs介導(dǎo)的抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)修復(fù)型巨噬細(xì)胞極化和心肌修復(fù)的作用；質(zhì)譜篩選和多方驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)hEPs分泌內(nèi)凝集蛋白（ITLN1），其可與IFN-β結(jié)合，模擬hEPs抑制IFN-I介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和促進(jìn)修復(fù)型巨噬細(xì)胞極化的作用；移植ITLN1敲低的hEPs則取消hEPs在梗死心臟抑制IFN-I信號(hào)、炎癥調(diào)控和心肌修復(fù)作用。進(jìn)一步，在更接近臨床的豬心梗模型證明移植hEPs抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)豬梗死心肌修復(fù)，且未觀察到器官毒性。綜上，hEPs移植促進(jìn)小鼠和豬梗死心肌修復(fù)，其主要機(jī)制之一是hEPs分泌的ITLN1與IFN-β相互作用，進(jìn)而抑制IFN-I途徑介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)、促進(jìn)修復(fù)型巨噬細(xì)胞極化。該研究揭示了hEPs及分泌的蛋白因子通過抑制IFN-I途徑調(diào)控炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)心肌修復(fù)的重要作用，并發(fā)現(xiàn)了調(diào)控IFN-β的新模式和調(diào)控炎癥反應(yīng)的新機(jī)制，證明精確調(diào)控急性心梗后炎癥反應(yīng)對(duì)心肌修復(fù)至關(guān)重要、提示hEPs有可能成為心梗后心肌修復(fù)的新型細(xì)胞來源。
楊黃恬研究組博士研究生羅小玲和江蕓為該論文共同第一作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員和同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院高崚研究員為該論文通訊作者。該工作得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金和上海高校高峰學(xué)科(第四類)基金的資助；并獲得中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)中心公共技術(shù)平臺(tái)和上海市東方醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科戴工華老師的幫助及論文回修時(shí)中國醫(yī)科院阜外醫(yī)院王利教授的幫助。
hPSCs源心外膜細(xì)胞通過分泌的內(nèi)凝集蛋白調(diào)控炎癥反應(yīng)、促進(jìn)梗死心肌修復(fù)的模式圖
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