7月25日，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究組在國際學術期刊Molecular and Cellular Endocrinology在線發表了題為“PAQR9 regulates glucose homeostasis in diabetic mice and modulates insulin secretion in β cells in vitro under stress conditions”的研究論文。該研究發現孕酮和脂聯素受體PAQR9在糖尿病小鼠的葡萄糖穩態中具有調節作用，還可以減少脂肪肝的形成和脂肪堆積。該工作表明PAQR9有望成為非酒精性脂肪肝病和糖尿病的潛在治療靶點。
近年來陳雁研究組發現PAQR9通過與BAG6的DUF3538結構域相互作用參與內質網蛋白質量控制(You et al., 2020)。此外，PAQR9能通過調節肝臟細胞的轉錄因子PPARα的穩定性，參與饑餓誘導肝臟酮體生成和脂肪酸氧化(Lin et al., 2021)。然而，PAQR9如何影響葡萄糖穩態目前尚不清楚。
為了探究PAQR9在葡萄糖穩態中的作用，研究人員對全身敲除Paqr9的小鼠及其對照組注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導1型糖尿病小鼠模型，并用HFD喂養聯合STZ注射誘導2型糖尿病小鼠模型。研究結果表明，Paqr9缺失改善了兩種糖尿病小鼠模型的高血糖和葡萄糖耐量，減少了2型糖尿病小鼠胰島中β細胞的凋亡。此外，Paqr9缺失也改善了HFD誘導的肝臟脂肪變性和白色脂肪組織的肥胖。由于之前的研究發現PAQR9通過與BAG6的DUF3538結構域相互作用，調節BAG6介導的錯定位膜蛋白的蛋白質量控制，研究人員推測在胰島β細胞系Min6中過表達DUF3538結構域，可以減弱PAQR9與BAG6的結合，解除PAQR9對錯誤定位蛋白的抑制作用，改善BAG6介導的蛋白質量控制，從而增強胰島素的分泌。進一步研究證實了這一推測，在應激條件下過表達DUF3538結構域抑制PAQR9功能能夠增加Min6細胞胰島素分泌能力，這可能是通過降低細胞內內質網應激水平引起的。
這一研究揭示了PAQR9在糖脂代謝中具有調節作用，抑制PAQR9的功能可能對2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代謝紊亂患者有益。尋找利用小分子化學物質抑制PAQR9功能的手段，可以作為未來對抗代謝紊亂的新策略。
中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，博士研究生李姿璇為該論文的第一作者。該項工作得到了國家自然科學基金委和科技部的資助，也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
圖：PAQR9在葡萄糖穩態、肝脂肪變性和肥胖中的作用
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