5月17日，國際學術期刊 Life Metabolism?在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所/香港城市大學尹慧勇研究組題為“Fatty acid oxidation-induced HIF-1α activation facilitates hepatic urate synthesis through upregulating NT5C2 and XDH”的合作研究成果。該研究發現在高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝等代謝疾病發病過程中肝臟脂肪酸氧化誘導缺氧誘導因子-1α（HIF-1α），轉錄激活尿酸合成通路中黃嘌呤脫氫酶（XDH）和胞漿-5′-核苷酸酶-II（NT5C2），促進肝臟尿酸合成。該機制首次發現脂代謝與嘌呤代謝通路在代謝性疾病中的橋梁作用，為高脂血癥與高尿酸血癥的預防與治療提供潛在策略。
中國高尿酸血癥目前發病率約17.7%，患病人數已超過1.85億，且呈明顯上升和年輕化趨勢；高尿酸血癥已經成為繼高血脂、高血糖與高血壓后名副其實的“第四高”。高尿酸血癥除了誘發痛風外，還是肥胖、糖尿病、心腦血管、高血壓、腎病等多種常見代謝性疾病的獨立危險因素。在全國高達2500萬的痛風患者中，血脂異常率大約占一半以上；前期孟德爾隨機分析提示高甘油三酯血癥可能是高尿酸血癥的誘因，但其潛在機制仍不清楚。
首先，研究人員建立了靶向代謝組學方法，在一個中國人群高尿酸血癥、痛風與正常對照隊列血清樣本中檢測嘌呤代謝通路主要代謝物，發現高尿酸血癥和痛風患者的尿酸和嘌呤代謝通路主要中間代謝物水平均高于對照組，但次黃嘌呤卻呈相反趨勢。同時利用靶向脂質組學對血清進行總脂肪酸定量檢測，發現高尿酸血癥和痛風患者的多數脂肪酸與對照組相比呈增加趨勢，且與尿酸及多數嘌呤代謝中間產物呈顯著正相關，但與次黃嘌呤呈顯著負相關。在高脂飲食誘導的高尿酸血癥小鼠模型中，進一步定量檢測其嘌呤代謝物，發現高脂飲食組相比于對照組，其血清和肝臟中的尿酸和尿囊素含量更高；但次黃嘌呤在血清中的含量卻更低，在肝臟中的含量更高；定量檢測小鼠的脂肪酸水平并與嘌呤代謝通路中代謝物進行相關性分析，發現在小鼠血清中脂肪酸與尿酸、尿囊素以及其他主要嘌呤代謝物呈正相關，但與次黃嘌呤呈負相關；在肝臟中，脂肪酸與尿酸、尿囊素及次黃嘌呤均呈正相關。所有這些人群與動物實驗數據提示脂肪酸代謝可能影響肝臟尿酸的合成。
接著，研究人員建立了基于質譜技術的代謝流方法，利用13C標記的次黃嘌呤、13C和15N標記的絲氨酸追蹤尿酸從頭合成 （de novo?Purine Biosynthesis，DNPB）與補償途徑（Purine Nucleotide Salvage?Pathway）代謝對肝臟尿酸合成的影響，發現在富含嘌呤環境中，肝細胞主要利用補償途徑產生尿酸；盡管小鼠與人體嘌呤代謝途徑存在巨大差異，仍發現高脂小鼠的原代肝細胞同樣會通過補償途徑消耗更多13C標記的次黃嘌呤產生尿酸。
進一步機制研究發現，脂肪酸處理通過脂肪酸β-氧化，導致細胞耗氧量增加，激活肝細胞 HIF-1α，進而轉錄上調尿酸產生通路中XDH和NT5C2，促進胞內尿酸的產生并外排到血液循環。在此過程中，肝細胞通過平衡型轉運體增加對胞外次黃嘌呤的攝入，從而導致了血液循環中次黃嘌呤含量減少。在肝細胞中抑制脂肪酸b-氧化，或者高脂小鼠模型中利用 PX-478 抑制 HIF-1a，均可抑制由于脂肪酸處理或高脂誘導的尿酸合成。最后，通過人肝原代細胞進行代謝流實驗，以及50例人肝臟移植供體的配對血清和肝臟組織進行代謝物定量檢測，都支持脂肪酸氧化誘導的HIF-1a通過XDH/NT5C2軸上調肝臟尿酸合成。
綜上所述，該研究首次發現肝臟脂肪酸β-氧化激活HIF-1α，上調XDH和NT5C2的表達，促進尿酸合成的分子機制，提示高脂血癥可能是高尿酸血癥的誘因 （圖1 所示）。本研究為高尿酸血癥與其他脂代謝紊亂相關疾病的關聯提供了的新證據，同時確立了缺氧條件下（如高原缺氧或者呼吸暫?；颊咧校〩IF-1α 激活在高尿酸血癥發病機制中的作用，這些發現為探索高尿酸血癥和脂質代謝紊亂相關代謝性疾病的潛在治療策略奠定了基礎。
本研究由中國科學院上海營養與健康研究所/香港城市大學尹慧勇教授團隊、上海交通大學附屬仁濟醫院夏強教授團隊以及青島大學附屬醫院李長貴教授團隊合作完成。營養與健康所研究生、香港城市大學生物醫學系研究助理梁寧寧博士，青島大學附屬醫院袁萱博士為共同第一作者，尹慧勇教授、夏強教授與李長貴教授為共同通訊作者。該研究得到科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、香港城市大學、深圳醫學科學院研究基金（SMARF）等的支持。營養與健康所所級公共技術中心、香港城市大學海洋污染國家重點實驗室等為研究工作提供了技術支撐。該研究同時還得到了美國加州大學圣地亞哥分校Robert Terkeltaub教授、新西蘭奧克蘭大學Nicola Dalbeth教授、美國阿拉巴大學伯明翰分校Tony Merriman教授的大力支持。
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圖1?脂肪酸氧化誘導HIF-1a并轉錄激活XDH/NT5C2促進肝臟尿酸合成
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