8月25日，中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究組在Journal of Experimental Medicine期刊在線發(fā)表了題為“Integrated Screens Identify AURKB Dependency in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors”的研究論文。該研究首次揭示了極光激酶B-三磷酸腺苷酶家族蛋白2(AURKB-ATAD2)信號(hào)軸在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）中的促癌作用，系統(tǒng)闡述了AURKB作為晚期GIST治療靶點(diǎn)的理論基礎(chǔ)，對(duì)耐藥的GIST患者具有重要臨床意義。
GIST是最常見的間葉細(xì)胞來源的胃腸道腫瘤，近年來發(fā)病率逐年增加。盡管伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但幾乎所有患者最終都會(huì)出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展及生存期受限。在GIST中是否存在受體酪氨酸激酶以外的優(yōu)質(zhì)治療靶點(diǎn)及治療策略，是基礎(chǔ)研究和臨床研究都尤為關(guān)注的科學(xué)問題。
營(yíng)養(yǎng)與健康所博士研究生程裕梅在王躍祥研究員指導(dǎo)下，通過早期/晚期GIST多組學(xué)篩選、CRISPR篩選和高通量化合物篩選三重整合篩選，鑒定出AURKB為不依賴于KIT突變類型的GIST新型治療靶點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)AURKB在高危及轉(zhuǎn)移性GIST中顯著高表達(dá)，而在低中危腫瘤中幾乎不表達(dá)，這種表達(dá)上調(diào)由轉(zhuǎn)錄因子FOXM1直接調(diào)控。AURKB基因敲除顯著抑制了腫瘤細(xì)胞在體外和小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)，并誘發(fā)細(xì)胞周期阻滯、衰老和凋亡。機(jī)制研究表明，AURKB通過自身激酶結(jié)構(gòu)域與ATAD2結(jié)合，穩(wěn)定了ATAD2蛋白避免其被多聚泛素化標(biāo)記降解。被穩(wěn)定的ATAD2蛋白通過調(diào)控與DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因區(qū)域的染色質(zhì)開放性調(diào)節(jié)基因表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞抵抗DNA損傷并穩(wěn)定基因組的能力，進(jìn)而發(fā)揮促癌作用。
值得注意的是，AURKB抑制劑AZD1152在多種臨床前模型，包括對(duì)多線激酶抑制劑耐藥的患者來源移植瘤模型，表現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤活性，且未引起明顯毒副作用。該研究不僅為晚期GIST提供了新的治療方向，也為AURKB抑制劑的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。
營(yíng)養(yǎng)與健康所博士研究生程裕梅為該論文的第一作者，營(yíng)養(yǎng)與健康所王躍祥研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院汪明教授以及營(yíng)養(yǎng)與健康所王思敏博士為該論文的共同通訊作者。此研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院曹暉主任和沈艷瑩博士的支持與幫助。此項(xiàng)成果獲科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人等項(xiàng)目資助，也得到了營(yíng)養(yǎng)與健康所所級(jí)公共技術(shù)中心的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20250256
圖：AURKB作為晚期GIST治療靶點(diǎn)的機(jī)制示意圖
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