造血干細(xì)胞只有找到自己的“家”，才能發(fā)揮功能。而他們仿佛攜帶了導(dǎo)航儀，總能找到自己的“家”。基于其歸巢能力的造血干細(xì)胞移植被廣泛應(yīng)用于血液、免疫和腫瘤等重大疾病的治療，然而歸巢在體內(nèi)如何發(fā)生作用一直不為人所知。解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾攉@悉，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院潘巍峻研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際上首次通過高清晰成像解析了造血干細(xì)胞在生物體內(nèi)歸巢的完整動(dòng)態(tài)過程，研究成果于北京時(shí)間2018年11月20日凌晨在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表。
潘巍峻研究員及其核心研究團(tuán)隊(duì)（后排從左向右為此項(xiàng)研究成果的共同第一作者李美、李丹彤、薛文志）
這項(xiàng)由中國(guó)科學(xué)家獨(dú)立完成的原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，突破了現(xiàn)有理論及研究體系，不僅回答了“體內(nèi)的造血干細(xì)胞歸巢如何發(fā)生”這一世界造血干細(xì)胞研究領(lǐng)域的重大科學(xué)問題，而且發(fā)現(xiàn)了對(duì)于造血干細(xì)胞的歸巢起關(guān)鍵引導(dǎo)作用的“先導(dǎo)細(xì)胞”，為提高造血干細(xì)胞移植效率的轉(zhuǎn)化研究提出了新的理論基礎(chǔ)。
科學(xué)界對(duì)于體內(nèi)造血干細(xì)胞如何歸巢知之甚少
我們先來了解一下造血干細(xì)胞。人體的血液中包含紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等各個(gè)類型的細(xì)胞，它們形態(tài)各異各司其職，但卻有著共同的來源——造血干細(xì)胞。造血干細(xì)胞具有自我更新能力，能分化成各類細(xì)胞，因此被廣泛應(yīng)用于血液、免疫和腫瘤等疾病的治療中。
孟母三遷，擇鄰而居。造血干細(xì)胞被移植到了新環(huán)境中，同樣受著周圍細(xì)胞微環(huán)境的影響，它在血液循環(huán)中游走并尋找最適宜微環(huán)境的過程被稱為“歸巢”。它的“家”究竟長(zhǎng)什么樣子？在哪里？造血干細(xì)胞如何認(rèn)識(shí)回“家”的路？
“這其中的難點(diǎn)在于，造血干細(xì)胞歸巢是一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間跨度的生命過程，已有的生物學(xué)研究系統(tǒng)無法做到在宏觀和微觀水平同時(shí)解析該過程。” 中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院院長(zhǎng)李林說。盡管歸巢作為描述細(xì)胞行為的一個(gè)基本概念被提出已超過半個(gè)世紀(jì)，但由于該生命過程的時(shí)空跨度非常大，人們對(duì)于歸巢在體內(nèi)生理情況下究竟如何發(fā)生等一系列關(guān)鍵科學(xué)原理知之甚少，嚴(yán)重制約了臨床造血干細(xì)胞移植等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展。
高分辨率長(zhǎng)時(shí)程活體成像助力科研人員揭示歸巢全過程
為攻克這一難題，潘巍峻研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷時(shí)6年，在優(yōu)化活體成像技術(shù)的基礎(chǔ)上，在國(guó)際上率先采用可變色熒光蛋白建立了造血干細(xì)胞標(biāo)記系統(tǒng)，從宏觀到微觀，生動(dòng)地呈現(xiàn)了新生造血干細(xì)胞歸巢的全過程。
“我們把斑馬魚尾部造血組織中每個(gè)造血干細(xì)胞停留的時(shí)間和空間全部解析了出來。”潘巍峻告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾摺Ｓ捎诎唏R魚也是脊椎動(dòng)物，其神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟和主要造血組織都和人類十分相似，且胚胎全身透明便于觀察，該團(tuán)隊(duì)搭建了斑馬魚活體成像平臺(tái)。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析和反算推演，研究人員解析了造血干細(xì)胞歸巢的時(shí)空規(guī)律，發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞歸巢停留具有“熱點(diǎn)區(qū)域”，并首次揭示了體內(nèi)造血干細(xì)胞歸巢微環(huán)境的獨(dú)特微血管結(jié)構(gòu)。“造血干細(xì)胞從誕生的那一刻就具有歸巢能力，而且歸巢之后也很活躍，忙著分化增殖，顧不上在‘家’休息。”
造血干細(xì)胞歸巢停留“熱點(diǎn)區(qū)域”的三維重構(gòu)模型（紅色代表造血干細(xì)胞，藍(lán)色代表動(dòng)脈，綠色代表靜脈。）
在研究過程中，研究人員還意外地發(fā)現(xiàn)了一種全新的微環(huán)境細(xì)胞，并將其命名為“先導(dǎo)細(xì)胞”。屈原在《楚辭·遠(yuǎn)游》里有“召豐隆使先導(dǎo)兮，問大微之所居”的語句，意指在前引路。這類細(xì)胞是一種之前未被定義過的巨噬細(xì)胞新亞型，存在于歸巢“熱點(diǎn)區(qū)域”附近，它們可以識(shí)別造血干細(xì)胞并將其引入特定的血管結(jié)構(gòu)中，從而實(shí)現(xiàn)造血干細(xì)胞的歸巢。“這就像去蘭心大戲院看戲，先要買票，如果去晚了，查票員會(huì)先驗(yàn)票，打著電筒引導(dǎo)你到了座位后再離開。先導(dǎo)細(xì)胞就像這個(gè)查票員。”潘巍峻給解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾叽蛄艘粋€(gè)比方。
“先導(dǎo)細(xì)胞”引導(dǎo)造血干細(xì)胞進(jìn)入血管微環(huán)境的原理圖（紫色細(xì)胞為“先導(dǎo)細(xì)胞”，VC指示靜脈微血管,綠色代表血管）
國(guó)外實(shí)驗(yàn)室也一直在探尋歸巢這一重大科學(xué)問題，為何我們會(huì)領(lǐng)先一步？“可能是視野不同，他們只在局部觀察，而不知整體的細(xì)胞行為。”
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科陳彤主任評(píng)價(jià)說，這一研究成果為臨床提高造血干細(xì)胞歸巢效率，降低移植失敗風(fēng)險(xiǎn)提供了新的理論基礎(chǔ)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
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