人類的惡性腫瘤依據病理學分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型，胃腸道間質瘤是最常見的肉瘤。早期的胃腸道間質瘤屬于良性腫瘤，但有部分會進展成為致命的惡性腫瘤，是什么力量讓它們走上“不歸路”的？
中國科學院上海營養與健康研究所—長征醫院聯合轉化醫學中心王躍祥研究團隊解答了這個問題，在國際上首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展新機制，鑒定出位于22號染色體的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質瘤惡性進展的重要分子機制，提供了區分間質瘤惡性程度的分子標記物，為間質瘤的精準治療提供了實驗依據。該研究成果于北京時間10月22日凌晨發表于美國《國家科學院院刊》。
王躍祥表示，每一類型腫瘤都有其特定的癌癥基因。胃腸道間質瘤主要癌癥基因是一個名為KIT的癌基因。早期間質瘤已經含有KIT基因的突變，提示從早期間質瘤進展為晚期使人致死的間質瘤需要KIT癌基因以外的分子機制。
研究人員在優化新型驅動基因發現的基礎上，從生物學角度，建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系。首次發現了間質瘤中位于22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5，證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質瘤細胞增殖和生長。這個蛋白正常發揮功能時，可以阻止間質瘤的生長。但是，當這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態、且間質瘤惡性程度越高時，該蛋白表達量越低。研究表明，DEPDC5蛋白的失活會促進間質瘤的惡性進展。
“學術界20年前就推測胃腸道間質瘤22號染色體存在抑瘤基因，今天我們終于找到了這個腫瘤基因。”王躍祥進一步解釋，“早期間質瘤體積小，生長能力有限，原因之一是DEPDC5起抑癌功能，一旦DEPDC5失活（主要原因是基因突變），間質瘤増殖能力就增強，推動其向惡性方向發展。遺憾的是，16.4%的胃腸道間質瘤患者都屬于這種情況。”
據介紹，臨床中，治療胃腸道間質瘤的一線藥物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛 （伊馬替尼），格列衛顯著延長了晚期間質瘤患者的生存期，但在臨床經常發現其對間質瘤的治療效果存在個體差異。
為了進一步解析其背后的分子機制，王躍祥團隊經過大量的研究工作，發現DEPDC5蛋白的失活會降低格列衛對間質瘤的治療效果。為了讓格列衛對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效，團隊進一步研究發現，另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能，且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。研究表明，依維莫司和格列衛“雙管齊下”，對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用，能產生“1+1>2”的效果。
“對于DEPDC5失活的間質瘤，單用格列衛效果有限。服用依維莫司或回補DEPDC5，能抑制腫瘤細胞的生長，如果聯用格列衛，效果顯著增強。” 王躍祥說。
專家認為，此項研究對晚期間質瘤的治療和有效預防、延緩間質瘤的進展意義重大；為DEPDC5失活的間質瘤患者帶來了福音，為未來的臨床應用奠定了理論基礎。
相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.1914542116
作者：何靜 來源：中國科學報
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