人類(lèi)的惡性腫瘤依據(jù)病理學(xué)分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類(lèi)型，每一類(lèi)型腫瘤都有其特定的癌癥基因。解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾攉@悉，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所-長(zhǎng)征醫(yī)院聯(lián)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心王躍祥研究員帶領(lǐng)其研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際上首次解析了胃腸道間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的新機(jī)制，鑒定出位于22號(hào)染色體的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的重要分子機(jī)制，提供了區(qū)分間質(zhì)瘤惡性程度的分子標(biāo)記物，為間質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果于2019年10月22日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)科學(xué)院院刊》在線發(fā)表。
“20年前就有人推測(cè)間質(zhì)瘤22號(hào)染色體存在抑瘤基因，今天終于找到了！”王躍祥說(shuō)。
16.4%的胃腸道間質(zhì)瘤患者DEPDC5蛋白失活，促進(jìn)了間質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展
胃腸道間質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的肉瘤，它的主要癌癥基因是一個(gè)名為KIT的癌基因，但早期間質(zhì)瘤已經(jīng)含有KIT基因的突變, 提示從早期間質(zhì)瘤進(jìn)展為晚期使人致死的間質(zhì)瘤需要KIT癌基因以外的分子機(jī)制。因此系統(tǒng)解析早期間質(zhì)瘤進(jìn)展為晚期間質(zhì)瘤的分子機(jī)制對(duì)晚期間質(zhì)瘤的治療和有效預(yù)防、延緩間質(zhì)瘤的進(jìn)展意義重大，但間質(zhì)瘤獨(dú)特的生物學(xué)特性制約了癌癥相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因的研究。在國(guó)際上自間質(zhì)瘤中細(xì)胞遺傳學(xué)改變被發(fā)現(xiàn)后，其遺傳學(xué)變化背后的生物學(xué)意義和醫(yī)學(xué)意義卻未見(jiàn)報(bào)道。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥研究員指導(dǎo)下，在優(yōu)化新型驅(qū)動(dòng)基因發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)進(jìn)一步整合腫瘤驅(qū)動(dòng)基因功能、分子機(jī)制和干預(yù)策略的研究方法，從生物學(xué)角度，建立了一套胃腸道間質(zhì)瘤驅(qū)動(dòng)基因的研究體系。首次發(fā)現(xiàn)了間質(zhì)瘤中位于22號(hào)染色體的新型抑癌基因DEPDC5，證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)。這個(gè)蛋白正常發(fā)揮功能時(shí)，可以阻止間質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。不幸的是，16.4%的胃腸道間質(zhì)瘤患者中這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態(tài)，并且間質(zhì)瘤惡性程度越高，該蛋白表達(dá)量越低。一系列體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，DEPDC5蛋白的失活會(huì)促進(jìn)間質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展。“早期間質(zhì)瘤體積小，生長(zhǎng)能力有限，原因之一是DEPDC5起抑癌功能，一旦DEPDC5失活，間質(zhì)瘤増殖能力變強(qiáng)，惡性進(jìn)展。”王躍祥介紹。
與DEPDC5蛋白類(lèi)似功能的藥物，和目前的靶向藥物聯(lián)用產(chǎn)生了1+1>2的效果
目前在臨床工作中，治療胃腸道間質(zhì)瘤的一線藥物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛(wèi) (術(shù)名:伊馬替尼)，格列衛(wèi)顯著延長(zhǎng)了晚期間質(zhì)瘤患者的生存期，但在臨床經(jīng)常發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)對(duì)間質(zhì)瘤的治療效果存在個(gè)體差異，并且其背后的分子機(jī)制并未被解析。
王躍祥團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)DEPDC5蛋白的失活會(huì)降低格列衛(wèi)對(duì)間質(zhì)瘤的治療效果。為了讓格列衛(wèi)對(duì)DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效，團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步探究了這一蛋白的作用機(jī)理。并發(fā)現(xiàn)，另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類(lèi)似的功能，且能夠彌補(bǔ)DEPDC5蛋白失活的缺陷。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)用依維莫司和格列衛(wèi)對(duì)間質(zhì)瘤的抑制具有顯著的協(xié)同作用，即能產(chǎn)生1+1>2的效果。依維莫司可以恢復(fù)格列衛(wèi)對(duì)DEPDC5失活的間質(zhì)瘤患者的療效，提示DEPDC5缺陷的間質(zhì)瘤患者應(yīng)聯(lián)合使用mTOR抑制劑（如依維莫司）和格列衛(wèi)等靶向藥，這或許將對(duì)未來(lái)的臨床應(yīng)用實(shí)踐，具有重要價(jià)值的指導(dǎo)意義。
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