在中科院營養與健康研究所孫宇研究組的實驗室里，一群已經存活了20個月的實驗小鼠參與了一項有趣的實驗。
對于小鼠來說，20個月的年紀，相當于人類已經步入老年時代。
接下來的4個月里，這群老年小鼠每兩周被注入一種名為原花青素C1（PCC1）的有機物。
原花青素C1來自葡萄籽提取物。而葡萄籽一直被認為具有抗氧化的作用。
事實上，葡萄籽提取物是一種包含了多種酚類的混合物，原花青素C1占據了含量的6.3%。
在小鼠迎來24月生日時，研究人員解剖并觀察了它們的組織和器官。
結果令人大吃一驚，這些老年小鼠出現了“返老還童”的神奇變化：
原本應該分布在身體各處的衰老細胞，出現了顯著的減少；
原本應該出現衰退的器官生理功能，重新得到了增強；
更為重要的是，這些小鼠的平均總體壽命延長了9.4%。
這不僅表明原花青素C1具有抗衰老作用，還為人類研發“健康長壽藥”提供了一條新路。
相關研究論文日前在國際學術期刊《自然·新陳代謝》在線發表。
衰老細胞是誘發衰老疾病的主因之一
延年益壽是人類與生俱來的美好愿望，同時也是生命科學領域一個永恒的研究方向。現代科學已經發現，機體的衰老過程不僅表現為紅顏易逝，還伴隨發生了多種相關疾病，例如以阿爾茨海默癥為代表的神經退行性疾病、以糖尿病為代表的代謝性疾病、骨關節炎，以及腫瘤。這些疾病的致病機制中，衰老細胞在體內的不斷積累是主要的誘因之一。
所謂衰老細胞，是一種處于特殊狀態的細胞。它們基本處于生長停滯狀態，雖然不會增殖，卻依然會分泌以炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶為主的蛋白質。這些蛋白質被統稱為衰老相關分泌表型（SASP）。
在身體機能旺盛的歲月里，免疫細胞會注意到衰老細胞，并清除掉它們，以阻止過量的SASP對身體造成損傷。但隨著身體步入老年，越來越多正常細胞走向生命盡頭之后，這些不愿死去的衰老細胞一步步反客為主，此時的免疫細胞再也無能為力，最終導致了各種衰老疾病的發生。
當人體機能不夠強大時，如何借助外力來精準定點清除衰老細胞，從而實現健康地老去，甚至是延長壽命，成為近些年來的科研熱點。尤其是研究人員利用基因工程手段，在早衰小鼠模型中，證實清除衰老細胞能夠緩解早衰癥狀并延長平均壽命，激發了選擇性清除衰老細胞藥物的研發。
2015年，首個被報道能有效清除衰老細胞的方案是“D+Q”,即達沙替尼+槲皮素聯合用藥。目前，“D+Q”正在針對糖尿病型腎病、阿爾茨海默癥、骨髓移植后加速年齡樣狀態等病癥進行臨床實驗。與此同時，還有至少另外4款藥物也已經進入臨床實驗。
但是藥三分毒，研究人員需要找到一個合理的藥物濃度，盡可能不損傷正常細胞。副作用有時不可避免，如其中一款藥物就已經被證實會引起白細胞減少。
此外，在不能清除衰老細胞的情況下，還可能通過抑制SASP的分泌，來減緩衰老疾病。目前相關的藥物有雷帕霉素等。
葡萄籽提取物能重啟細胞凋亡
孫宇研究組嘗試從天然產物中尋找能精準靶向衰老細胞的物質。在篩選了一組藥物庫后，他們鎖定了葡萄籽提取物。借助高效的化合物成分分析儀器，研究組從葡萄籽提取物中鑒別出至少20種主要成分，PCC1就是其中之一。
“我們發現PCC1在低濃度時，能抑制SASP；在高濃度時，會導致多種促細胞凋亡因子上調，從而清除衰老細胞。”研究組博士后、論文第一作者許奇霞興奮地說，“更為重要的是，在實驗中PCC1沒有引起明顯的系統性毒副作用。”
實驗顯示，PCC1不影響衰老細胞的DNA損傷反應，卻能激活p53-p38 MAPK促凋亡信號通路。與正常細胞相比，衰老細胞胞質中p53水平下降，并大量轉移至細胞核中。研究人員觀察到，經過PCC1處理的衰老細胞，原本聚集在細胞核中的p53從細胞核中出來，并轉位到線粒體內。
這些p53會誘導衰老細胞線粒體膜電位下降，促使線粒體內細胞色素C釋放到細胞質中。而細胞色素C又會引起活性氧升高。最終，過高的活性氧含量導致細胞凋亡。
而在衰老細胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表達，會減弱PCC1誘導衰老細胞凋亡的作用。
在小鼠模型中，PCC1展現出驚人威力。研究組選取了91只年齡為20個月的小鼠進行了兩周一次的PCC1注射。結果顯示，PCC1強力清除了多系統、多器官中的衰老細胞，增強了機體各項生理功能，并顯著延長老年小鼠的壽命——平均總體壽命延長了9.4%。
“目前，我們只是初步看到調控衰老細胞凋亡的p53，受到PCC1影響。但我們還沒有徹底研究清楚加入PCC1后，衰老細胞到底發生了什么變化。”許奇霞說，“PCC1也許特異識別細胞核中的p53，也許是特異識別更加上游的調控p53蛋白的其它因子。這需要進一步研究和探索。”
與化療藥物聯動或可協助抗腫瘤治療
利用小鼠模型，研究人員對PCC1治療疾病、抑制衰老的有效性與安全性進行了檢驗。
他們發現，單獨給患腫瘤的模型鼠注入PCC1后，癌細胞沒有變化。但當PCC1與化療藥物“攜手”時，化療物對腫瘤的殺傷力成倍增加。在清除病灶組織中因化療產生的衰老細胞之外，PCC1與化療藥物還進一步促進癌細胞凋亡、縮小腫瘤體積，最終提高總體治療效果。
在輻照損傷后的小鼠中，PCC1給藥減少了衰老細胞的數量，緩解了DNA 損傷導致的早衰、毛發灰白粗糙、四肢肌無力、步速下降等一系列病理表型。
在論文刊發之后，專家稱該項研究成果的誕生具有“抗衰老里程碑”式的意義。孫宇研究員指出，該研究為天然來源的抗衰老藥物的基礎研究和技術開發提供了新的思路，同時為緩解機體衰老、延長健康壽命等生物醫學領域開創了新的方向。
來源：上海科技報 2021年12月14日 版面：B2
作者：耿挺
編輯：chenying
審核：陳穎
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