2月16日，國際學術期刊Diabetes在線發表了上海生科院（健康院）郭非凡組的最新研究論文：“An ATF4/ATG5 Signaling in Hypothalamic POMC Neurons Regulates Fat Mass via Affecting Energy Expenditure”。該研究揭示了下丘腦POMC神經元中激活轉錄因子4（ATF4）在調節機體能量平衡和脂質代謝的新功能，為肥胖和相關代謝性疾病的治療提供了潛在的藥物作用靶點。
近年來，隨著人們物質生活水平的大幅度提高以及生活方式的改變，肥胖在世界范圍內廣泛流行。肥胖與糖尿病，脂肪肝，心血管疾病以及腫瘤的發生發展息息相關，對人類健康產生具大威脅。因此，研究肥胖的發生發展機制以及挖掘潛在的藥物靶點具有重要意義。機體的肥胖是由于能量攝入和能量消耗不平衡導致的，在中樞神經系統中下丘腦對機體能量平衡起著關鍵的調節作用。
在下丘腦弓形核（ARC）中，含有兩類調節能量代謝的神經元：一類是促進食欲的刺鼠肽相關蛋白（AgRP）神經元；另一類是抑制食欲的阿黑皮素原（POMC）神經元。POMC神經元通過釋放阿黑皮素原的剪切產物促黑激素（alpha-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通過調節交感神經系統的興奮性來影響機體的能量耗散。從而探究下丘腦中特定神經元如POMC神經元調控機體能量平衡的機制將為肥胖的治療提供重要的理論支撐。
博士生肖育眾在郭非凡研究員的指導下，利用組織特異性基因敲除技術，在小鼠POMC神經元中特異性敲除ATF4基因。分析發現這些敲除鼠變瘦，機體胰島素敏感性、瘦素敏感性和能量耗散提高并且可以抵抗高脂飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗和瘦素抵抗。進一步對其作用機制的探究發現，ATF4可以結合到ATG5基因的啟動子上直接調控其表達，于是我們構建了POMC神經元中ATF4基因和ATG5基因的雙敲小鼠。通過對其表型分析發現，雙敲小鼠可以逆轉ATF4單基因敲除小鼠變瘦的表型。
綜上所述，該研究發現了ATF4/ATG5軸在下丘腦POMC神經元中調節機體能量平衡和脂質代謝的重要功能，提示下丘腦中ATF4/ATG5軸可能是治療肥胖以及相關代謝性疾病新的藥物靶點。
該研究工作得到了劉知學教授、應浩教授、劉浥教授和翟琦巍教授的大力支持和幫助，受到了國家自然科學基金、科技部、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。（科技處）
文章鏈接：http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/02/16/db16-1546
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