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1月5日，中國科學(xué)院－馬普計(jì)算生物學(xué)研究所楊力研究組和中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組在國際著名學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell發(fā)表了題為“N⁶-methyladenosines modulate A-to-I RNA editing”的最新研究成果，揭示了兩種最為普遍存在的RNA水平修飾－腺苷N⁶位置上的甲基化（m⁶A）和腺苷至次黃苷堿基編輯（A-to-I editing）-之間的互作關(guān)系，闡明了m⁶A修飾對(duì)A-to-I編輯的負(fù)向調(diào)控作用及其機(jī)制。

迄今為止，多達(dá)100多種的RNA修飾已在體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其中m⁶A修飾及A-to-I編輯是存在于(m)RNA上最普遍的兩種RNA水平的表觀修飾，且都發(fā)生于腺苷（adenosine, A）上。這兩種A上的RNA表觀修飾在催化原理和發(fā)生位置上存在著很大的不同：m⁶A主要由甲基化酶復(fù)合體（METTL3和METTL14）催化發(fā)生，并由去甲基化酶（FTO和ALKBH5）可逆調(diào)節(jié)去甲基，其主要發(fā)生在單鏈RNA的A堿基上；而A-to-I編輯主要由ADAR酶介導(dǎo)，其主要發(fā)生在位于雙鏈RNA的A堿基上，尚沒有可逆的編輯酶被發(fā)現(xiàn)。因此，基于它們?cè)诖呋砗桶l(fā)生位置上的差異，推斷m⁶A和A-to-I這兩種最為普遍的RNA表觀修飾一般來講不會(huì)競(jìng)爭在同一個(gè)A堿基位置發(fā)生。但是，它們之間是否存在其它的互作關(guān)系？

在這項(xiàng)最新的工作中，研究人員利用計(jì)算和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的系統(tǒng)研究方法，對(duì)m⁶A陽性和m⁶A陰性的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行A-to-I編輯的比較分析。研究表明，m⁶A修飾與A-to-I編輯之間存在著一定的負(fù)相關(guān)關(guān)系；通過對(duì)m⁶A甲基化酶METTL3、METTL14敲除樣本中A-to-I編輯的分析及比對(duì)，進(jìn)一步揭示了m⁶A修飾對(duì)A-to-I編輯的負(fù)向調(diào)控作用；通過對(duì)多個(gè)內(nèi)源轉(zhuǎn)錄本和構(gòu)建的報(bào)告質(zhì)粒在正常條件和METTL3/METTL14雙敲條件下進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)ADAR1與m⁶A陽性轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合能力較弱，而在METTL3/METTL14雙敲抑制m⁶A時(shí)，ADAR1與m⁶A陰性轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合能力則顯著提高，這提示m⁶A修飾對(duì)A-to-I編輯的負(fù)向調(diào)控作用可能是通過調(diào)節(jié)其與ADAR1的結(jié)合能力而實(shí)現(xiàn)的。

該項(xiàng)研究在楊力研究員和陳玲玲研究員的共同指導(dǎo)下，由計(jì)算生物學(xué)所博士后向劍鋒、博士研究生楊欽和生化與細(xì)胞所博士研究生劉楚霄共同完成，得到了國家基金委、科技部、中科院以及HHMI基金會(huì)的經(jīng)費(fèi)支持。楊力研究員長期從事計(jì)算生物學(xué)和生物大數(shù)據(jù)研究，與陳玲玲研究員合作揭示了A-to-I編輯在不同轉(zhuǎn)錄組中的動(dòng)態(tài)變化調(diào)控（Zhu et al, MBC Genomics 2013）以及A-to-I編輯酶ADAR在miRNA成熟過程中的全新作用（Chen et al, Cell Res 2015），而這項(xiàng)最新的不同RNA修飾之間的互作研究為全面揭示復(fù)雜RNA表觀修飾調(diào)控提供了新的思路和基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.12.006

圖：m⁶A修飾對(duì)A-to-I編輯的負(fù)向調(diào)控作用及其機(jī)制