2018年6月26日，國際知名學術期刊《免疫》在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院（營養(yǎng)與健康院）常興研究組題為“Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production”的最新研究成果，發(fā)現了輔助性T細胞中鐵代謝通過調控促炎性細胞因子表達參與自身免疫疾病，并證明RNA結合蛋白PCBP1介導的轉錄后調控途徑為連接鐵代謝與細胞因子表達的調控的橋梁。
自身免疫性疾病是人體的免疫系統錯誤地識別自身器官、組織和細胞，誘導免疫應答，繼而造成自身損傷的一類疾病。大多數自身免疫疾病的發(fā)病機制至今還不完全明確，缺乏完全治愈的有效治療手段。臨床研究發(fā)現，自身免疫疾病發(fā)病的原位組織存在鐵離子的過量沉積，如多樣性硬化病人的腦組織和風濕性關節(jié)炎病人的關節(jié)滑液等。但是，鐵離子沉積對疾病的發(fā)展和功能仍然不清楚。
博士后王志章等研究人員發(fā)現，多種方法改變T細胞中鐵離子含量，會選擇性調控促炎性細胞因子GM-CSF的表達，并在多樣性硬化小鼠模型EAE中影響疾病的發(fā)生。進一步通過shRNA篩選，發(fā)現具有鐵離子伴侶功能的RNA結合蛋白PCBP1可能參與該過程。T細胞中PCBP1缺陷與鐵離子缺陷類似，可以抑制GM-CSF的表達和EAE發(fā)生。更進一步的機制研究發(fā)現，PCBP1直接結合mRNA 3'UTR中富含UC的序列，促進GM-CSF等mRNA的穩(wěn)定性和表達；而鐵離子保護PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解，提示PCBP1可以作為胞內鐵離子的傳感器，調控免疫細胞轉錄組的動態(tài)變化和致病性。
該研究鑒定出調控GM-CSF表達的新的順式作用元件，及其相關的反式作用因子PCBP1，揭示了GM-CSF新的轉錄后調控機制；同時豐富了代謝環(huán)境通過RNA結合蛋白轉錄后調控基因表達的模型；闡釋了鐵代謝異常促進自身免疫疾病的機制，為多發(fā)性硬化等自身免疫疾病的治療提供的新的靶點和思路。
該工作得到了科技部、國家自然科學基金委、和上海市科委的相關資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.05.008
圖.T細胞中“鐵離子-PCBP1-細胞因子”調控模型
在輔助性T細胞中，胞內鐵離子充足時，PCBP1蛋白穩(wěn)定表達，GM-CSF等促炎性細胞因子mRNA半衰期延長，從而大量產生細胞因子；胞內鐵離子匱乏時，PCBP1被Caspase剪切降解，GM-CSF等促炎性細胞因子mRNA半衰期縮短，快速降解，從而使細胞因子產生受損。
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