2019年2月7日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所時玉舫/王瑩研究組的最新研究成果“IGF-2 Preprograms Maturing Macrophages to Acquire Oxidative Phosphorylation-Dependent Anti-inflammatory Properties”。在該項研究中，研究人員系統(tǒng)分析了低氧條件下間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）的蛋白表達譜，發(fā)現(xiàn)其分泌的胰島素樣生長因子-2（Insulin like growth factor-2, IGF-2）是治療自身免疫性疾病的重要分子，并揭示了IGF2執(zhí)行免疫抑制功能的分子機制及其在對抗自身免疫性疾病中的應(yīng)用潛能。
自1998年MSCs被報道具有免疫抑制功能以來，其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用前景一直備受矚目。該團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)MSCs的免疫抑制作用與其所處的炎癥微環(huán)境密切相關(guān)，一方面炎癥因子賦予MSCs的免疫抑制功能（Cell Stem Cell 2008;2:141-150），另一方面炎癥因子的多樣性和其水平的動態(tài)變化又決定MSCs免疫調(diào)節(jié)能力的可塑性（NatureImmunology 2014;15:1009-1016），這些認識對于指導(dǎo)MSCs的合理應(yīng)用具有重要意義。此外，不同微環(huán)境下MSCs的特性優(yōu)化和免疫調(diào)節(jié)機制認識也是當(dāng)前國際MSCs治療研究領(lǐng)域的熱點。
通過系統(tǒng)比對不同培養(yǎng)條件下的MSCs對自身免疫性疾病的治療作用，研究發(fā)現(xiàn)低氧培養(yǎng)條件下人源MSCs借以IGF-2有效治療多發(fā)性硬化的動物模型——實驗性自身反應(yīng)性腦脊髓炎。該作用主要依賴于IGF2對于PD-L1high巨噬細胞的促進作用，并通過PD-L1提高Foxp3+Treg的分化并執(zhí)行對于自身免疫性疾病的抑制作用。對巨噬細胞的分析，發(fā)現(xiàn)IGF-2不影響成熟巨噬細胞向具有抗炎功能巨噬細胞的轉(zhuǎn)變，而是作用于單核細胞向巨噬細胞分化成熟的過程，使得在IGF2調(diào)控下成熟的巨噬細胞具備持續(xù)的免疫抑制能力。這一作用的形成與IGF-2通過表觀遺傳調(diào)控和代謝重編程使得巨噬細胞處于對氧化磷酸化的代謝偏向性密切相關(guān)。阻斷線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物V的活性能夠抑制IGF-2重編程巨噬細胞上PD-L1的高表達和其促進Treg分化的能力。
綜上所述，該研究闡明了低氧條件下MSCs通過IGF2，賦予成熟過程中巨噬細胞的氧化磷酸化的代謝偏向性，誘導(dǎo)抗炎巨噬細胞的形成并促進Treg分化，從而有效抑制自身免疫性疾病。相關(guān)研究結(jié)果為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略和有效的分子。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生杜黎明和林良宇為共同第一作者，時玉舫研究員和王瑩研究員為共同通訊作者。該研究是中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的合作研究，得到了蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院邵常順老師的指導(dǎo)和支持。經(jīng)費支持來自于國家科技部重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金委、蘇州市科技發(fā)展項目、江蘇省科學(xué)技術(shù)研究基金和中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會等，同時研究得到上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持和幫助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.006
圖注：低氧培養(yǎng)下的間充質(zhì)干細胞通過分泌IGF-2對巨噬細胞進行代謝重編程使其能夠高表達PD-L1并促進Treg分化，以有效治療自身免疫性疾病。
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