2019年6月11日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Autophagy在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究組的研究成果“Autophagy inhibition prevents glucocorticoid-increased adiposity via suppressing BAT whitening”。該研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能夠誘導(dǎo)棕色脂肪發(fā)生白色化，這一過(guò)程受到自噬的調(diào)控。抑制自噬作用能夠阻止棕色脂肪發(fā)生白色化，從而緩解糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肥胖。
糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid），因?yàn)橛赡I上腺皮質(zhì)分泌又名“腎上腺皮質(zhì)激素”，是一類(lèi)甾體激素。糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)作用廣泛，不僅能夠調(diào)控脂肪、糖和蛋白質(zhì)代謝等，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡也起著重要作用。此外，糖皮質(zhì)激素因具有抗炎抗病毒等作用而廣泛應(yīng)用于臨床治療。然而，這類(lèi)藥物存在易引起肥胖等副作用，探討其作用機(jī)制將為糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用提供新思路。
脂肪組織是機(jī)體儲(chǔ)存能量的主要器官，包括白色脂肪組織、棕色脂肪組織和米色脂肪組織。在某些條件刺激下，白色脂肪能夠轉(zhuǎn)變成類(lèi)棕色脂肪（即米色脂肪），這一過(guò)程稱(chēng)為白色脂肪米色化（browning）。過(guò)去多年關(guān)于這一過(guò)程的研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來(lái)，人們又發(fā)現(xiàn)在特定條件下，棕色脂肪能夠獲得白色脂肪的特點(diǎn)，稱(chēng)為棕色脂肪白色化（whitening）。然而，調(diào)控棕色脂肪白色化的機(jī)制還知之甚少。
在本課題中，科研人員選擇了糖皮質(zhì)激素藥物的代表藥之一地塞米松進(jìn)行研究。向小鼠注射地塞米松1周能夠顯著增加其全身脂肪和白色脂肪含量。科研人員發(fā)現(xiàn)地塞米松處理小鼠的棕色脂肪發(fā)生白色化：棕色脂肪組織中脂滴變大，脂質(zhì)含量增加，UCP1表達(dá)下降，氧耗減少。進(jìn)一步研究表明，地塞米松能夠增加棕色脂肪細(xì)胞中自噬相關(guān)基因7（autophagy related 7，ATG7）的表達(dá)從而激活自噬作用。自噬是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要方式。自噬過(guò)程中，受損的細(xì)胞器或細(xì)胞質(zhì)成分被雙層膜的自噬體包裹并運(yùn)送至溶酶體中進(jìn)行降解并重新利用。向小鼠體內(nèi)注射氯喹或利用病毒降低棕色脂肪ATG7表達(dá)能夠抑制自噬作用，阻止地塞米松誘導(dǎo)的棕色脂肪白色化以及全身脂肪含量的增加。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，地塞米松對(duì)于ATG7表達(dá)的調(diào)控依賴(lài)B cell translocation gene 1（BTG1）/ cAMP response element binding protein 1（CREB1）信號(hào)通路。脂肪組織特異性過(guò)表達(dá)BTG1小鼠棕色脂肪發(fā)生白色化，全身脂肪含量增加。利用病毒降低棕色脂肪BTG1表達(dá)能夠阻止地塞米松誘導(dǎo)的棕色脂肪白色化以及全身脂肪含量的增加。以上工作證明了抑制自噬作用可有效緩解糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肥胖，加深了人們對(duì)于糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制以及棕色脂肪白色化過(guò)程的理解和認(rèn)識(shí)。
博士后鄧嘉莉?yàn)槲恼碌牡谝蛔髡撸袊?guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究員為本文的主要通訊作者（Lead Contact），肖斐副研究員為論文的共同通訊作者。
本研究得到中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所季紅斌研究員，中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究員、應(yīng)浩研究員、陳雁研究員和翟琦巍研究員的支持與幫助。該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委、上海市青年科技啟明星計(jì)劃、中科院交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)和中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等的經(jīng)費(fèi)支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1628537
圖：糖皮質(zhì)激素通過(guò)自噬誘導(dǎo)棕色脂肪發(fā)生白色化
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