2020年12月9日，國際權威醫學期刊《PLOS Medicine》在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所林旭研究組的最新研究成果“Associations among circulating sphingolipids, β-cell function, and risk of developing type 2 diabetes: A population-based cohort study in China”。該研究首次在人群隊列中發現最多種類的鞘脂可顯著增加未來2型糖尿病的發病風險，且主要是經胰島β細胞功能受損介導的。
鞘脂包括神經酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂等，是一類結構和功能具有多樣性的脂質分子。其中，神經酰胺作為細胞內的第二信使及脂毒性誘導分子能通過引發胰島素抵抗、破壞胰島β細胞功能等機制導致血糖穩態失衡和2型糖尿病的發生。然而，目前鞘脂與2型糖尿病的前瞻性研究仍較為缺乏，且包含鞘脂種類有限。
在“中國老齡人口營養健康狀況研究”前瞻性追蹤隊列樣本庫基礎上，林旭研究員的團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心曾嶸研究員的團隊合作，采用高通量靶向液相色譜—電噴霧串聯質譜法在2248名志愿者的血漿中精確定量了728種脂質，其中包括76種鞘脂。林旭組博士生云歡和副研究員孫亮等研究人員通過系統分析發現：（1）排除了基線糖尿病個體后，在1974名正常志愿者中發現14種血漿鞘脂（4種神經酰胺、9種鞘磷脂及1種鞘糖脂）水平升高可顯著增加6年后2型糖尿病的發病風險（相對風險比值比：1.14-1.21；圖1），其中11種鞘脂為首次發現。網絡分析（Network analysis）進一步驗證了上述結果（圖2）；（2）不同于西方人群研究以飽和神經酰胺為主，在亞洲人群中與糖尿病相關的神經酰胺主要為單不飽和神經酰胺，并與高碳水化合物膳食攝入相關的從頭合成途徑（De novo lipogenesis）脂肪酸相關；（3）多重中介效應模型（Multiple mediation model）提示，上述14種鞘脂中的13種與2型糖尿病的風險關系主要經胰島β細胞功能受損（HOMA-B）介導（比例: 11.19%-42.42%）；（4）通過整合全基因組關聯數據，運用孟德爾隨機化分析發現，神經酰胺d18:1/20:1與2型糖尿病風險可能存在因果關系。總之，本研究提示了特定結構鞘脂/組合有可能作為2型糖尿病早期診斷和精準分型及精準干預的潛在標記物，為疾病的精準防診治提供了新的思路和科學依據。
中國科學院上海營養與健康研究所林旭研究員、哈佛大學陳曾熙公共衛生學院梁黎明副教授與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心曾嶸研究員為該論文通訊作者，中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生云歡、副研究員孫亮及中國科學院分子細胞科學卓越創新中心吳慶慶博士為該論文共同第一作者。該研究獲得了科技部十三五“精準醫學研究”重點專項、國家自然科學基金及中國科學院重點部署項目等的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003451。
圖1. 基線鞘脂與新發2型糖尿病的關聯關系
圖2. 鞘脂的加權基因共表達網絡分析（WGCNA）
A. 鞘脂聚簇和關聯熱圖；B. 模塊關聯熱圖；C. 以點線表示的模塊代謝物網絡圖；D. 以點線表示的模塊代謝物的子網絡圖（黃色：長鏈鞘磷脂，青色表示長鏈鞘磷脂，棕色表示鞘糖脂，綠色表示超長鏈神經酰胺及二氫神經酰胺，藍色表示羥基鞘磷脂）。
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