近日，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究組在國際學術期刊Molecular Metabolism和Immunology上分別發表文章，揭示了位于細胞器高爾基體的膜蛋白PAQR11在脂肪代謝和免疫調節中發揮的作用。
2021年2月5日，Molecular Metabolism在線發表了陳雁研究組的文章“Adipose tissue lipolysis is regulated by PAQR11 via altering protein stability of phosphodiesterase 4D”，首次報道了內臟脂肪中的PAQR11能夠通過調節磷酸二酯酶的蛋白穩定性來影響脂肪分解，進而調節機體的肥胖癥狀。肥胖是現階段最棘手的公共衛生問題之一，其核心表型是脂肪的過度累積。脂質的水解是脂肪組織消耗脂肪的主要手段，該過程和機體的營養狀態關系密切。在饑餓的條件下，營養供應的缺乏會導致脂肪細胞內cAMP累積，激活PKA信號途徑從而啟動脂肪分解。而磷酸二酯酶能夠水解cAMP來抑制這個過程。
陳雁研究組博士研究生黃美琴和林毅君等人發現高爾基體結構蛋白PAQR11在脂肪組織中的表達量很高。在對構建的PAQR11敲除小鼠研究中，發現敲除小鼠能夠對抗高脂飲食誘導的肥胖，并且內臟脂肪部位有顯著的脂肪分解水平的上升。進一步的研究發現，PAQR11的缺失能夠導致磷酸二酯酶PDE4D的蛋白降解，從而激活了PKA誘導的脂肪分解途徑。隨后研究人員又在細胞水平上證明PAQR11是通過結合SKP1-CUL1-FBXO2復合體來調節PDE4D的泛素化，維持其蛋白穩定性。該工作首次揭示了高爾基體蛋白PAQR11能夠調節蛋白泛素化、并且影響到脂肪細胞代謝狀態。該研究豐富了對于脂肪分解代謝調控的分子機制的認識，并且闡明了通過對脂肪分解的調控能夠影響機體的肥胖狀態，為促進肥胖治療提供了新的靶點。
圖1：PAQR11參與了饑餓對脂肪分解和脂肪動員的調控
2021年1月9日，Immunology在線發表了陳雁研究組的文章“PAQR11 modulates monocyte-to-macrophage differentiation and pathogenesis of rheumatoid arthritis”，報道了PAQR11能夠調控單核細胞向巨噬細胞分化這一過程，并且該過程能夠調節類風濕性關節炎的發病。單核細胞是外周循環中重要的一類固有免疫細胞，在機體發生炎癥的時候，單核細胞會被募集，并且分化成為成熟的巨噬細胞參與炎癥發展。而類風濕性關節炎是一類常見的自身免疫性疾病，大量的T細胞和巨噬細胞的浸潤會損傷關節腔。近年來有研究表明調節巨噬細胞的炎性反應有助于疾病的好轉。
陳雁研究組博士生林毅君等人首先在公開數據庫中發現PAQR11在單核細胞往巨噬細胞分化中有大量的表達變化，隨后對不同來源的單核細胞誘導分化，都發現了PAQR11的表達提升。缺失了PAQR11的單核細胞則表現為分化減弱、凋亡增強。進一步研究發現，PAQR11通過調節MAPK信號通路影響該分化過程，并且C/EBPβ是PAQR11的直接上游，調節PAQR11的表達。最后，研究者們在PAQR11敲除小鼠中構建類風濕性關節炎模型，證明敲除導致的單核細胞分化減弱能夠改善小鼠關節炎癥狀。該工作首次揭示了PAQR11能夠在機體中發揮免疫調節功能，并且闡述了單核細胞成熟在類風濕性關節炎發病中發揮了重要作用。研究鑒定了PAQR11的直接上下游分子，為單核細胞分化闡明了一種新的調控機制，并對類風濕性關節炎的治療提供了新的思路。
圖2：Paqr11基因敲除后類風濕性關節炎發病程度明顯降低
上述研究得到了國家自然科學基金委、國家科技部、中科院的資助。
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