2021年5月9日，國際學術期刊Acta Pharmacologica Sinica在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組與中國科學院昆明植物研究所程永現研究組合作的研究論文“Small molecule QF84139 ameliorates cardiac hypertrophy via activating the AMPK signaling pathway”。該研究篩選了來源于九香蟲、蟋蟀、靈芝、雷公藤以及石菖蒲等多種動植物的24種天然化合物及其合成衍生物，發(fā)現具有抗心肌肥厚功能的新型小分子化合物QF84139，并首次揭示了此小分子化合物可通過激活維持細胞能量平衡及調節(jié)營養(yǎng)物質水平的重要分子腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路減輕去氧腎上腺素及壓力超負荷引起的心肌肥厚。
心肌肥厚是心臟面對一系列外界壓力刺激所形成的一種適應性的生理反應，但是持續(xù)、長期的心肌肥厚導致病理性心室重塑并發(fā)展成心力衰竭，是造成心血管疾病死亡的重要原因。目前臨床上用于治療心肌肥厚的藥物主要有血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體1阻斷劑、Beta受體抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、利尿劑等，這些藥物治療措施雖可以暫時減輕患者的癥狀，減緩心肌肥厚向心力衰竭的發(fā)展進程，但是并不能延長中、重度心衰患者的生存期，并且這些藥物均伴隨著不同程度的毒副作用。因此，亟需發(fā)展更多更好的先導性化合物和抗心肌肥厚藥物。我國在中藥的應用和開發(fā)方面有著得天獨厚的優(yōu)勢，中醫(yī)藥寶貴資源有待進一步的挖掘并加以利用。
程永現研究員帶領的研究組根據中醫(yī)藥理論和經驗定向選擇中藥化合物單體，從多種動植物例如靈芝、雷公藤、九香蟲等中提取有效成分，并對其化學成分進行結構分析，合成、修飾優(yōu)化、結構組合，獲得一批具有靶向性的小分子化合物。
楊黃恬研究員帶領的研究組利用體外心肌細胞肥大模型，對這些小分子化合物進行藥效學篩選，發(fā)現其中的QF84139能夠濃度依賴性地抑制去氧腎上腺素引起的心肌細胞肥大和胚胎基因ANP的再表達，并在有效濃度未見明顯的細胞毒性作用。進一步采用壓力超負荷誘導的小鼠心肌肥厚模型，證明給與不同劑量的化合物QF84139處理可劑量依賴性地對抗心肌肥厚、抑制心肌細胞肥大和心肌肥大有關基因的表達。接著分析了多種參與心肌肥厚調控的信號通路關鍵分子，發(fā)現QF84139顯著激活AMPK磷酸化，尤其在小鼠心臟壓力超負荷模型中更為明顯；結合采用AMPK激動劑/抑制劑、siRNA技術、AMPK基因敲除小鼠等證實AMPK激活在QF84139抗心肌肥厚中起著關鍵作用。
綜上，本研究發(fā)現了新型抗心肌肥厚小分子，其化學結構式與已有的商品化抗心肌肥厚藥和AMPK通路調節(jié)劑完全不同，為作為新型的先導化合物發(fā)展自主創(chuàng)新藥物提供了可能。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組李旭霞博士，助理研究員張鵬以及中國科學院昆明植物研究所博士畢業(yè)生楊揚為該研究論文的共同第一作者；中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員和中國科學院昆明植物研究所程永現研究員為本文共同通訊作者；該工作還得到北京大學第三附屬醫(yī)院張幼怡教授及各團隊成員的大力支持和幫助。該研究得到國家自然科學基金委項目、中國科學院先導計劃、科技部國家重點研發(fā)計劃“干細胞及轉化研究專項”、上海交通大學附屬第六醫(yī)院研究基金的支持。
圖：新型小分子QF84139抗心肌肥厚作用與機制
原文連接：https://www.nature.com/articles/s41401-021-00678-5
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