2021年7月22日，國際學術期刊Hepatology在線發表了中科院上海營養與健康研究所尹慧勇研究組題為“ALDOB Depletion Promotes Hepatocellular Carcinogenesis through Activating Insulin Receptor Signaling and Lipogenesis”的研究成果。該研究揭示了糖代謝關鍵酶——果糖-1,6-二磷酸醛縮酶B（Fructose-1,6-bisphosphate aldolase B, ALDOB）通過直接與胰島素受體（Insulin receptor, IR）相互作用反饋調控胰島素信號通路及脂肪酸從頭合成；在肝癌發生過程中，由于ALDOB下調造成上述代謝通路上調，促進肝臟腫瘤生長。
糖脂代謝是機體與細胞獲取能量和物質來源的重要生物過程。胰島素及其信號通路作為調控糖脂代謝最為重要的環節之一，該信號通路的失調可能引起糖脂代謝穩態失衡，進而引發糖尿病、脂肪肝、心血管疾病以及多種癌癥等。肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其發生率和死亡率在世界范圍內分別高居所有癌癥的第六位和第四位。我國肝癌發病人數約占全球新發病率的一半以上，死亡率僅次于肺癌和胃癌。既往研究發現在多種腫瘤發生發展過程中，胰島素信號通路與脂肪酸合成均顯著上調。更為有趣的是本實驗室前期研究發現在肝癌中ALDOB下調，其表達水平與肝癌病人預后密切相關。因此，研究胰島素信號通路對糖脂代謝的調控機制及其在肝癌發病過程中的重要性不言而喻。
ALDOB是果糖1,6-二磷酸醛縮酶家族的成員，主要在小腸、肝臟、腎臟中表達，催化果糖1,6二磷酸（Fructose-1,6-bisphosphate, F1,6P）裂解生成3-磷酸甘油醛（Glyceraldehyde-3-phosphate, G3P）和二羥丙酮磷酸（Dihydroxyacetone phosphate, DHAP）。研究組前期研究發現ALDOB通過與磷酸戊糖途徑中限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）結合并抑制其酶活，在調控肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）代謝重構中發揮重要作用（Li et al, Nature Cancer, 2020）。另外一項研究發現ALDOB與AKT（Protein Kinase B）相互作用，通過調節底物AKT與其蛋白激酶和磷酸酶的相互作用，參與調控AKT磷酸化和去磷酸化的平衡，從而在糖脂代謝中發揮重要作用（He et al, Plos Biology, 2020）。
在本研究中，研究人員利用通過蛋白組學及體內外免疫共沉淀實驗發現 ALDOB與IR可直接結合，抑制IR自磷酸化，導致IR入核及磷酸化AKT水平減少，降低肝細胞脂肪酸從頭合成。小鼠原位肝癌模型發現敲除ALDOB表達后，IR信號通路顯著增加；非靶向脂質組學和靶向脂肪酸分析發現，肝臟脂質堆積大幅度增強，促進肝臟腫瘤的生長。此外，該研究還發現Arg46（精氨酸，Arginine, Arg）及Lys108（賴氨酸，Lysine, Lys）作為ALDOB與IR結合的關鍵位點，突變后顯著消除了ALDOB對IR信號的抑制。同時，研究人員在臨床肝癌病人組織樣本中發現隨著腫瘤組織中ALDOB表達的丟失，IR自磷酸化及下游磷酸化AKT和脂肪酸從頭合成關鍵基因表達顯著上調。
綜上所述，該研究闡明了ALDOB調控胰島素受體信號通路新的分子機制。ALDOB直接與IR結合并抑制其磷酸化，從而抑制IR入核及磷酸化AKT、肝臟脂肪酸從頭合成與腫瘤生長；ALDOB缺失或者突變解除了IR/ALDOB相互作用，激活IR信號以促進脂肪酸合成和肝癌的發生發展。該研究發現了一個胰島素信號通路的新反饋機制，不僅完美的連接糖脂代謝，還可能為肝癌及胰島素信號通路失調相關的代謝性疾病提供潛在治療策略。
中科院上海營養與健康研究所博士研究生劉桂君為該論文的第一作者，尹慧勇研究員、陶用珍副研究員為通訊作者。此課題得到了國家自然基金、科技部及中國科學院的資助。
圖：ALDOB與IR相互作用調控肝臟脂肪酸合成的分子機制
原文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32064
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