2022年11月17日，國際學術期刊Cell Death & Differentiation在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所謝東研究組題為“ARID2 mitigates hepatic steatosis via promoting the ubiquitination of JAK2”的研究成果。該研究揭示了ARID2在NAFLD發生發展中的重要作用，并為ARID2缺失的NAFLD患者提供了有潛力的治療策略。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）近年來逐步成為人類健康的重要威脅。肝臟脂肪變性則是NAFLD的主要標志，表現為肝臟細胞內的甘油三酯（TG）聚集。如今，肥胖和糖尿病導致世界范圍內NAFLD盛行，嚴重的NAFLD會引發非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝衰竭甚至肝細胞癌，從而增加肝臟相關疾病的死亡率。但是，由于NAFLD復雜的致病機理，如今尚未有有效的治療策略。據報道，遺傳因素在NAFLD進程中發揮著重要的作用。因此，找到影響NAFLD的關鍵基因并揭示它的功能對于治療NAFLD至關重要。
ARID2是染色質重塑復合物SWI/SNF的亞基之一，參與了多種重要的生物學進程。SWI/SNF復合物能夠重塑核小體并結合到特定的DNA區域，通過影響表觀遺傳修飾調控基因表達。近年來，越來越多的證據表明SWI/SNF復合物的亞基在代謝穩態的維護中起著重要的作用。例如，BAF60a被認為是一個重要的肝臟脂質代謝的調控因子。此外，在小鼠中Arid1a的缺失會引起脂質生成及氧化相關基因的表觀遺傳失調，進而引發NAFLD。然而，ARID2在NAFLD發生發展中的作用尚不清楚。
該研究發現，Arid2肝臟特異性敲除的小鼠在正常飲食下7個月時會自發產生肝臟脂肪變性，高脂飲食則會加劇這一進程。研究人員進一步探索了其中的機理并揭示ARID2通過負調控JAK2-STAT5-PPARγ影響了肝臟脂質代謝。機制研究發現，ARID2通過上調E3連接酶NEDD4L的轉錄從而促進JAK2的泛素化。ARID2招募CARM1到NEDD4L的啟動子區域，增加該區域組蛋白H3第17位精氨酸的不對稱雙甲基化（H3R17me2a）從而促進其轉錄。此外，在Arid2肝臟特異性敲除的小鼠中，JAK2的抑制劑Fedratinib能夠有效的緩解高脂飲食誘導的肝臟脂肪變性。在商業購得的NAFLD病人的肝臟樣本中，研究人員檢測到了較低的ARID2蛋白水平并且驗證了ARID2與JAK2的負相關性。綜上所述，該研究揭示了ARID2在維護肝臟脂質穩態中的重要作用，并為ARID2缺失的NAFLD患者提供了有效的治療策略參考。
中國科學院上海營養與健康研究所博士畢業生曹慧君為文章的第一作者，中國科學院上海營養與健康研究所李晶晶副研究員和謝東研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金委和中國科學院的經費支持，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。
????圖. ARID2維護肝臟脂質穩態的機制示意圖
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