4月25日，國際著名學術期刊Cell在線發表了上海營養與健康研究所楊力研究組與中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈南研究組，關于環形RNA參與天然免疫調控的最新研究：“Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity”。
外顯子反向剪接來源的環形RNA是一類不具有5'末端帽子和3'末端poly(A)尾巴、卻以共價鍵形成閉環結構的RNA分子。利用全新的轉錄組測序和針對環形RNA的計算生物學分析，研究組早期的合作研究揭示了環形RNA在真核生物中的廣泛存在（Zhang et al, Cell 2014; Zhang et al, Genome Res 2016; etc），并系統闡明了環形RNA生成加工的全新分子機制（Zhang et al, Cell 2014; Zhang et al, Genome Res 2016; Zhang et al, Cell Rep 2016; Dong et al, RNA Biol 2017; Li et al, Mol Cell 2017; etc）。盡管如此，對環形RNA的研究仍有許多突破點和難點。例如，盡管環形RNA的一級序列與其同源的線形RNA一級序列幾乎完全一致，其閉環特性是否會賦予其特殊的二級結構并發揮特殊的生物學功能？穩定的環形RNA是如何在體內被降解的？具有閉環結構的共性是否會使得環形RNA作為一個整體發揮功能？這些研究難點的突破將為深入理解環形RNA的生物學意義奠定基礎 (Chen?et?al, Nat Rev Mol Cell Biol 2016; Li et al, Mol Cell 2018)。
在這項最新的研究進展中，科研人員構建了針對環形或線形RNA二級結構的實驗和計算體系，通過對比發現環形RNA，而不是線形RNA，可以普遍形成16-26 bp的雙鏈RNA莖環結構；更為重要的是，環形RNA通過其特征的雙鏈RNA莖環結構可以特異地與天然免疫因子PKR結合；在正常細胞狀態下，環形RNA通過結合PKR并抑制其活性，避免了PKR過度激活引起免疫反應；而當細胞被病毒感染時，環形RNA可通過被RNase L快速降解進而釋放PKR參與細胞的抗病毒免疫過程。進一步通過對免疫性疾病-系統性紅斑狼瘡病人來源的外周血單核細胞分析表明，在紅斑狼瘡病人體內環形RNA普遍低表達且PKR異常激活；而增加環形RNA的表達則可以顯著抑制病人來源外周血單核細胞和T細胞中的PKR及其下游免疫信號通路的過度激活。這一最新研究進展不僅首次回答了關于環形RNA降解、二級結構特征和特殊生物學功能等一系列基礎科學問題，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療等應用研究提供了新基礎。
中國科學院生物化學與細胞生物學研究所博士后劉楚霄、博士研究生李響和上海營養與健康研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者。該項工作得到生化與細胞所周兆才研究員、分子生物學技術平臺和細胞分析技術平臺的大力支持，并得到來自中國科學院、科技部和基金委的經費支持。該研究使用的高通量測序數據由計算生物學Omics Core完成，并儲存于計算生物學大數據中心（National Omics Data Encyclopedia：OEP000216）和NCBI（GEO：GSE122967）。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.046
環形RNA參與抗病毒免疫反應
官方微信
